12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: האם ניתן לעכב את תהליכי ההזדקנות בעזרת הורמון הגדילה ? - חלק ב`
מאת: פרופ` בן-עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

האם ניתן לעכב את תהליכי ההזדקנות בעזרת הורמון הגדילה (growth hormone) ?

חלק ב`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אחד הטיפולים הבולטים בשנים האחרונות פרי תעשיית הפתרונות ל"עיכוב תהליכי ההזדקנות", הוא הטיפול בעזרת הורמון הגדילה ממקור אדם (human growth hormone), שנועד להשלים את החסר בהורמון זה בגיל המבוגר. הגל הגואה של יצרני הורמון הגדילה, נעזר בעשרות אתרי אינטרנט המשווקים מוּצר זה תוך ציטוט ראיות רפואיות "משכנעות" על ירידה ברקמת השומן הזכורה לרע ובניית מסת השריר, ושיפור מראה העור, עידוד יצר המין
(libido) ושיקום יחסי-המין הדועכים. עלות שנתית של טיפול בהורמון גדילה בהזרקות מסתכמת בין 7,500 ל-10 אלפי דולרים, אך מה הם כמה אלפי דולרים בשנה לעומת החוסן הגופני והמראה הצעיר ....או לפחות ההבטחה להתגשמות כל אלה.

כיצד החל המסע השיווקי המתוקשר כל כך של הורמון הגדילה? הכל מצביעים על מאמר של Rudman שהתפרסם ב-1990 בכתב העת הרפואי החשוב New England Journal of Medicine. מאמר זה תאר את השפעת הורמון הגדילה על "הרכב הגוף" בצריכת הורמון זה למשך 6 חודשים על ידי 12 אנשים קשישים בגיל שבין 61 ל-81 שנה. מסקנת מחקר זה הייתה שטיפול זה בהורמון הגדילה הביא בתריסר המטופלים לעליה ממוצעת של 4.7 ק"ג במסת רקמת השריר, ירידה של 3.5 ק"ג ברקמת השומן וכן נמדדה עליה זעירה בצפיפות העצם בעמוד השדרה המותני. אלה היו למעשה הבשורות הטובות של ניסוי זה. במקביל לעומת זאת, הטיפול בהורמון הגדילה בקבוצת קשישים זו העלה את לחץ הדם וכן עלתה משמעותית רמת הסוכר בדם, ושני נתונים אלה חמורים ועומדים בסתירה למצופה מטיפול הורמונאלי האמור לשפר את המצב הגופני ולא להרע אותו.
אך כיום 13 שנה לאחר פרסום מחקר זה של Rudman, בו החלה "בשורת" הורמון הגדילה, כשבוחנים את המחקר האמור ואת נתוניו, פשוט נדהמים מהקלות-הבלתי- נסבלת של פרסום מחקר כה בלתי מבוסס בעיתון רפואי נכבד כל כך.

הניסוי של Rudman התבצע בניגוד למה שמקובל היום כאשר ניסויים כאלה מקיפים מאות רבות של מטופלים בתרופה הנבחנת, ועוד מספר דומה של נבדקים המשמשים כקבוצת בקרה המטופלת באינבו (פלצבו) בשיטה כפולת-סמיות (double blind), באופן שאיש מהחוקרים אינו יודע מי מהמטופלים מטופל במֶה. המדגם של Rudman כלל 12 מטופלים בלבד בהורמון גדילה ו-9 קשישים ששמשו כבקרה בכך שלא טופלו כלל ובכך הופרה סְמיוּת הניסוי. המספר הכולל של 12 מטופלים נמוך באופן מגוחך, ומעבר להערכת העלייה במסת השריר, לא בוצעה במטופלים הערכת עוצמת השריר, או תפקוד השרירים בתנאי מאמץ המתבטא בקליטת חמצן מוגברת על ידי השריר, בדיקה שגרתית המתבצעת כדי להיווכח האם התוספת עליה מדווח למסת השריר, התבטאה אמנם בעוצמה ותפקוד מוגברים שלו.

מאז התפרסם מאמר הבוסר של Rudman בוצעו ניסויים רבים במתן הורמון גדילה לנבדקים קשישים, שאף בהם הטיפול נמשך 6 חודשים. גם ניסויים אלה מצאו תוספת למסת הרקמה הלא - שומנית של הגוף (lean body mass), אך באף אחד מהם לא נמצאה תוספת לעוצמת השרירים או לצריכת חמצן על ידי השריר בשעת מאמץ. מחקר אחר אף השווה את שתי הגישות המנסות להוסיף לעוצמת השריר באותם קשישים עצמם: גברים בגילים שבין 65 ו-82 שנה, עברו אימון גופני מתמשך ומפרך משך 14 שבועות, ואחריו המשיכו למשך 10 שבועות נוספים של אימון גופני שכלל טיפול יומיומי בהורמון גדילה בקבוצה אחת או פלצבו בקבוצת הבקרה.
הסתבר בסיכום הניסוי שהמטופלים בהורמון הגדילה לא שיפרו כלל את כושרם הגופני בהשוואה למטופלי הפלצבו. נראה שהליכה למכון כושר או ביצוע יומיומי של מסלול כושר על מדרון מתנייע בבית, יעילים יותר ולבטח זולים יותר מצריכת הורמון גדילה למטרת חיזוק השרירים. אגב, אחדים מאתרי האינטרנט מציעים למכירה גלולות של חומצות אמיניות מסועפות תוך תיאור סגולותיהן של האחרונות להביא לשחרור מואץ של הורמון הגדילה. ההמלצה לגלולות אלה מבוססות על הממצאים שמתן תוך-ורידי של חומצת האמינו ארגינין, מעלה בדם את רמת הורמון הגדילה לפרק זמן קצר של פחות משעה אחת. למעשה השפעת גלולת חומצות האמינו המסועפות אינה שונה מזו שניתן להשיג באכילת נתח של אומצת בשר (סטייק) והאחרונה לבטח טעימה יותר, משביעה יותר וזולה יותר.

היבט נוסף שצריך להתחשב בו הוא הסיכון שמא טיפול ארוך טווח בהורמון הגדילה באוכלוסייה מבוגרת עלול להגביר את התרחשות של גידולים סרטניים. ב-1998 התפרסם ב-Science מאמר של אחד מחשובי האפידמיולוגים בארה"ב,Meir Stampfer, בו דווח שב-152 גברים בריאים שנבדקו, הסיכון היחסי להופעת סרטן הערמונית היה גבוה פי-4.3 (!!) כאשר ריכוזו של insulin-like growth factor I בהם היה גבוה בתחום הרביעון (quartile) העליון, בהשוואה לגברים בהם ריכוזו בדם של הפקטור האחרון היה בתחום הרביעון התחתון.
גורם הגדילה-1 דמוי-אינסולין, הוא אחד הגורמים החשובים והעיקריים הקשורים לתהליך ההזדקנות והוא נקבע על ידי פעילות הורמון הגדילה, ונקדיש לו מקום נרחב בהמשך הדברים. אך מעבר לסיכון המוגבר לסרטן הערמונית, יש דיווחים הכורכים רמה מוגברת של גורם הגדילה-1 דמוי-אינסולין בהגברת הסיכון להתרחשות של סרטן השד. בינואר 2003 התפרסם מאמר מפורט ביותר של חוקרים מיחידת סרטן השד בבית חולים סט.
ברטולמיאו בלונדון: הציר הורמון גדילה-גורם הגדילה-1 דמוי-אינסולין משפיע על מספר גורמים אחרים כמו השפעת האסטרוגנים שהם כה חיוניים לכל נושא סרטן השד, אך יתרה מכך: הורמון גדילה מוגבר מקטין את תהליך האפופטוזיס המביא למותם המתוכנת של תאים סרטניים ובנוסף מחזק את תהליך יצירת כלי הדם (אנגיוגנזה) המסייע ליצירת גרורות סרטניות. הנה כי כן, יתכן שתוספת ארוכת-טווח של הורמון גדילה משבשת מאזנים הורמונאליים ואת המנגנונים המפקחים ומונעים תהליכים סרטניים, ומובן שאת אלה חייבים ללמוד היטב לפני שממליצים לאנשים לצרוך הורמון גדילה "כדי לעכב את ההזדקנות". נתון משמעותי נוסף שצריך לתת עליו את הדעת, הוא שאנשים הלוקים ב-acromegalia או בצמיחה לקומה גבוהה במיוחד כתוצאה מפעילות-יתר של הורמון הגדילה, הם בעלי נטייה מוגברת להופעת פוליפים וממאירויות של מערכת העיכול, אם כי אין כל נתונים מבוקרים האם טיפול בהורמון זה לאורך זמן עלול להגביר הסיכון לסוג סרטן זה.

בעולם יש התעוררות ללא תקדים של תעשיית "מוצרי בריאות" למיניהם, הפועלת במקביל לתעשיית התרופות הקונבנציונאליות, הנבחנות בקפידה ונמצאות תחת הפיקוח של ה-FDA בארה"ב או רשויות דומות באירופה. כעת, בעידן האינטרנט, שיווקם של "מוצרי בריאות" אלה, נגיש וקל ונראה אף מאוד אמין ומקצועי, ולא תמיד ברור מי עומד מאחורי החזות המאוד משכנעת של אתרי "קידום הבריאות" האלה. ורק לסבר את העין ניקח לדוגמא את האתר WWW.888younger.com, הרוצה שנְרָאֶה ונָחוּש צעירים יותר, וכל זאת באצטלה "אקדמית" של The Academy of Cenegenetics. ואם כבר מדובר באקדמיות, Ronald Klatz ייסד את American Academy of Anti Aging Medicine, המקדמת ומשווקת את הורמון הגדילה, וב-1998 הוא אף הוציא לאור ספר ששמו Growing Young with Growth hormone, ובו מתואר הורמון זה כחלק ממעיין הנעורים הנצחיים.

הבה נכיר מקרוב את הורמון הגדילה ואת משמעותו הביולוגית. זהו חלבון קטן יחסית המורכב מ-191 חומצות אמיניות, הנוצר בחלק הקדמי של ההיפּוֹפיזָה או יותרת המוח שכל גודלה כאפוּן, והיושבת בבסיס המוח על מה שקרוי האוּכָף התורכי. הורמון זה מופרש מהבלוטה המוחית במחזוריות, כאשר 2/3 מופרשים בשעות היום והשליש הנותר במהלך השינה בלילה.
שני פפטידים-הורמונים אחרים שמקורם בהיפותאלאמוס במוח, הם שמווסתים את הפרשת הורמון הגדילה: ההורמון המעודד הפרשתו הוא ה-GHRH או growth hormone-releasing hormone, ואילו ההורמון המעכב הפרשתו הוא הסוֹמָטוֹסְטָטין. חלק גדול מאוד מההשפעות של הורמון הגדילה על רקמות הגוף השונות מתֻוָוכוֹת על ידי גורם-גדילה-1 דמוי-אינסולין או insulin-like growth factor-1 ולהלן IGF-1, המיוצר בעיקר בכבד תוך שיצירתו מוֻוסתת על ידי הורמון הגדילה. פעולות הורמון הגדילה בגוף רבות ומגוונות: הוא מעודד סינטיזה של חלבונים, הוא ליפוליטי-או מביא לפירוק שומנים כמו טריגליצרידים , וגם מונע הפרשת נתרן בשתן, מה שעלול לעלות את לחץ הדם. אחת ההשפעות המעניינות של הורמון הגדילה היא בניוד של רקמת שומן מאזור הבטן לאזורי גוף יותר היקפיים.

בילדים בגיל הצמיחה הורמון הגדילה הוא בעל חשיבות מרבית, והוא אף משמש לטיפול ממושך באותם ילדים שמסתמנת בהם האטה בצמיחה לגובה, וניתן בהחלט על ידי טיפול בהורמון גדילה להביא לתוספת של סנטימטרים אחדים לגובהם של הילדים הנמוכים באופן מדאיג. לעומת זאת, תפקידו הפיסיולוגי באנשים מבוגרים פחות ברור. ידוע אמנם שמבוגרים בהם רמות הורמון הגדילה נמוכות, סובלים מעודף משקל, בעיקר כתוצאת מרקמת שומן עודפת, ויש להם גם תכולת מינרלים נמוכה ברקמת העצם. בחסר של הורמון הגדילה במבוגרים ניכרות תופעות של אנומליה בשומני הגוף, רגישות פחותה לפעולת אינסולין, וכן ניכרת אצלם פעולה מופחתת של פיברינוליזיס או פירוק החלבון פיברין שבהעדרו יש נטייה ליצירת קרישי-דם שעלולים להיות קטלניים. מקובל שאנשים עם רמה נמוכה של הורמון הגדילה הם בעלי אנרגיה מופחתת ואיכות חיים פחות טובה. כיוון שתקופת החיים של הורמון הגדילה בדם קצרה ביותר, משתמשים במדד של IGF-1 להערכת רמת הפעילות של הורמון הגדילה.
לאחר רמות השיא של הורמון בשנות הצמיחה, מקובל שלאחר גיל 35 שנה, רמתו דועכת בערך ב-14% מדי 10 שנים. ב-30% של מבוגרים מעל גיל 60 שנה נמצא רמת IGF-1 הנמוכה מהרמה הממוצעת של 350 מיקרוגרם לליטר, אך האם ניתן לכרוך רמה נמוכה זו באותם מבוגרים לתופעות פתולוגיות אופייניות, ויתרה מכך, האם ניתן היה לשפר את מצבם הגופני בעזרת טיפול בהורמון הגדילה. בעיות רבות בעצם מתן ההורמון עדיין לא נפתרו, אם כי כבר עתה ברור שנטילה פּוּמית שלו בבליעת טבליות יעילותה מוגבלת שכן התברר שאחוז מאוד גבוה של ההורמון מנוטרל כבר בקיבה כתוצאה מעיכולו שם על ידי אנזימים מפרקי חלבון. הדרך יעילה ביותר להחדרתו לגוף היא בעזרת הזרקתו אל מתחת לעור, אך זו לא קוסמת כטיפול יומיומי באוכלוסייה קשישה.

אכן, שאלת המינון המתאים של הורמון הגדילה מעולם לא באה על פתרונה, שהרי מינון גבוה עלול לעלות עשרות אלפי דולרים בשנה, מה שימנע את שיווקו, ומאידך גיסא, ריכוזים נמוכים מדי משוללי כל השפעה הניתנת למדידה. אך מסתבר שאין יתרון גדול בטיפול במינונים גבוהים של הורמון הגדילה שהרי אז המטופל עלול להסתכן תופעות לוואי שהשכיחות ביותר ביניהן: אצירת נוזלים בגוף המתבטאת בבצקת ברקמות היקפיות כמו בגפיים, כאבי פרקים שלא על רקע דלקת ( arthalgia), ובעיקר יצירת לחץ על עצב התָוֶוך (העצב המֶדיָאני) העובר דרך שורש כף-היד מה שגורם לתסמונת המנהרה הקָרְפּלית. תסמונת זאת באה לביטוי בתחושות של קהות עקצוץ וכאב בשלוש האצבעות הראשונות ובצד האגודל של כף היד. תופעות לוואי שכיחות אחרות שמדווח עליהן בטיפול בהורמון הגדילה הן אי-סיבולת לסוכר גלוקוזה (glucose intolerance) ויתר לחץ-דם.

אחת הגישות המחקריות הייתה לבחון השפעת הורמון הגדילה על מדדי מערכת החיסון. הדעיכה בתפקוד מערכת החיסון עם ההזדקנות באה לביטוי בחשיפת יתר למחלות מידבקות, ירידה בתגובת הגוף לחיסון ביצירת נוגדנים, והפחתה של החסינות התאית. ניסויים בחיות מעבדה הצביעו שטיפול בהורמון גדילה או ב-IGF-1 הביאו לשפעול של מערכת החיסון אם כי מחקרים באנשים מצומצמים בהרבה, ויש תוצאות מנוגדות בין שני מחקרים בודדים לבחינת טיפול בהורמון הגדילה בנשים בגיל הממוצע של 56 שנה. מחקר אחד מצא הגדלה משמעותית במספרם של לימפוציטֵי-T וכושר התגובה הרעלנית של תאי-T-הורגים (natural killer cells). מאמר אחר לא הצליח למצוא כל השפעה.

מאז שנת 1996 בה נתן ה-FDA את האישור לטפל בהורמון הגדילה באלה עם חסר שלו, אנו עדים להקמתן של קליניקות רבות בארה"ב המתמחות באופן ייחודי בטיפול בהורמון זה. בארה"ב נמכרים היום לא פחות מ-52 מרשמים שונים של הורמון הגדילה, וכל אלה כאחד מעידים על המגבלה הגדולה בהבנת או בניתוח השפעתן: אף לא מרשם אחד מכיל נתונים על תכולתו והרכבו, מה שלא יתכן כשמדובר בתרופות קונבנציונאליות. השמות של מרשמי הורמון הגדילה האלה מפתים ביותר, ומנסים להעיד על יתרונותיהם, וכדוגמאות אחדות נביא כאן את Ageless HGH, Eden GH1, Enjuvenate (מחדֵש הנעורים), Eternal HGH (הורמון הגדילה לנצח), Longevity4 (אריכות חיים), Regenesis Pro (מעודד ההתחדשות), Sunrise (זריחת השמש), Ultra young ואפילו המרשם Zen , המגייס את הקסם של הבודהיזם היפאני שכזכור...אינו מזדקן לעולם.

כיוון שאנו רחוקים עדיין מרחק רב מהבנת סוד החיים, אנו מתקשים להבין את תהליכי ההזדקנות, אך בפירוש אין לראות בה תהליך פתולוגי. השקיעה וההתבלות של מערכות שונות בגופנו מתחילה כבר בשנות ה-30 לחיים, ועדיין אין אנו מבינים מתי מתחילה מכונת הזמן המופלאה הזו לאבד את שעותיה (to run out of time). המחשבה שצריכת הורמון גדילה בגיל בו הורמון זה מתמעט בגופנו, ובכך כאילו להשלים חסר ולתקן טעות של הטבע, היא תמימה וחסרת סיכוי. חבל להשחית עליה תקווה.... ובעיקר כסף רב.

בברכת נעורים לנצח, פרופ` בן עמי סלע