12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: צל כבד מעיב על המשך הטיפול ההורמונאלי המשלים בנשים בגיל המעבר
מאת: פרופ` בן עמי סלע    שמור מאמר למועדפים

yhpuk vurnubtkh

חלק ב`
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המסקנות המצטברות בימים אלה ממחקרים רחבי-היקף בעיקר בארה"ב בדבר הסכנה של שימוש ארוך- טווח בטיפול הורמונאלי משלים (HRT) בנשים בגיל המעבר, מתרכזות בעיקר בשני נושאים: הגברת הסיכון למחלות כלי-דם כליליים ואירועי לב, והתוספת המשמעותית למקרים של סרטן השד. אך אם בתחום הראשון השתררה תחושת הפתעה שכן מחקרים מוקדמים משנות ה-90 נתנו תוצאות אופטימיות לפיהן הטיפול ההורמונאלי המשולב מקטין את התהליך של טרשת העורקים ולכן משפר את "מצב הלב", מאז ומתמיד היה ידוע שטיפול הורמונאלי זה מגביר הופעת סרטן שד, אך ריבוי הממצאים ממחקרים שונים הביא לריבוי גרסאות, על שכיחות סרטן השד וחומרתו, והאם יש הגברה במקרי המוות כתוצאה ממקרי סרטן שד אלה.

לכן כה חשוב להתעמק בתוצאותיו של המחקר האחרון והמקיף ביותר בנושא זה שהתפרסמו בתחילת אוגוסט 2003 ב-Lancet. הניסוי המקיף הזה נערך ב-17 מרכזים רפואיים באנגליה ובסקוטלנד, והוא קרוי "מחקר מיליון הנשים" ואכן השתתפו בו 1,084,110 נשים בטווח הגיל 50-64 שנה, והוא נמשך בין השנים 1996-2001, במהלכן עקבו אחר נשים אלה לגבי צריכת HRT, התחלואה בסרטן השד ומקרי המוות. מחצית מהנשים במחקר זה צרכו HRT, והמחצית השנייה שמשו כבקרה. במהלך המחקר אובחנו בין כל המשתתפות 9,364 מקרי סרטן שד פולשני (invasive), ומתוכם 637 מקרים הסתיימו במוות בפרק הזמן האמור. הבה נבחן את שני הנתונים האחרונים, תוך שאנו מפלחים את קבוצות המדגם השונות לגבי השימוש ב-HRT, סוג הטיפולים וכו`.
אלה מבין הנשים שצרכו HRT בתקופת המעקב היו בעלי סיכון הגדול ב-66% ללקות בסרטן השד בהשוואה לנשים שאינן לוקחות טיפול הורמונאלי. הסיכון למות מהמחלה הזו גדול בנשים הצורכות HRT ב-22%. אלה מהנשים שצרכו HRT בעברן אך לא צרכו הורמונים ב-5 עד 10 השנים האחרונות, סיכוייהן לחלות בסרטן השד או למות מהמחלה היו מוגברים באופן זניח ביותר (בין 1-5%).

באשר לסוגי הטיפולים ההורמונאליים השונים: אלה שהשתמשו באסטרוגן בלבד, הסיכון להתרחשות סרטן השד עלתה בהן ב-30%; אלה-ומדובר ברוב הנשים-הצורכות טיפול משולב של אסטרוגן ופרוגסטין (או במינוח הבריטי progestagen), ההסתכנות שלהן ללקות בסרטן השד הייתה הרבה יותר מובהקת – פי-2.0, ואילו אלה המשתמשות ב-tibolone מסתכנות אף הן בתוספת של 45% לסיכון ללקות בסרטן השד. במאמר מוסגר נציין כאן כי tibolone נחשב לטיפול יחסית חדיש, החומר עצמו אינו הורמון ואין בו שום דמיון לאסטרוגן או לפרוגסטין, אם כי לאחרונה חלה תנופה מסוימת בצריכתו על ידי נשים בחדול וסתן, להקל על חלק מהתסמינים המוכרים, בעיקר כאשר החלו מתעוררות הידיעות "המרשיעות" לגבי הטיפול ההורמונאלי המקובל. בין אלו הצורכות HRT בהווה, רמת הסיכון להופעת סרטן שד נמצאת במתאם מלא עם משך הטיפול.
בנשים הצורכות אסטרוגן בלבד משך תקופה של 10 שנים, יתווספו עוד 5 מקרי סרטן שד לכל 1000 נשים (0.5%), אך בקרב אלו-והן הרוב- הצורכות 10 שנים תשלובת של אסטרוגן ופרוגסטין, יתווספו 19 מקרי סרטן שד ל-1,000 נשים (1.9%). במושגים כלל-ארציים, השימוש בהורמונים משלימים באנגליה על ידי נשים בנות 50 עד 64 שנה, הוסיפה בעשור האחרון 20 אלף מקרים של סרטן השד במדינה זו!

מהו בדיוק המנגנון הפתולוגי שגורם להגברת התחלואה בסרטן השד כתוצאה מהטיפול ההורמונאלי האמור עדיין לא ברור. יש ראיות עקיפות שההורמונים עצמם אינם גורמים לתחילת התחלואה, כלומר הם כשלעצמם אינם משרים מוטציה או מְפֵרים את הבקרה התאית המונעת מתופעות סרטניות להתרחש. לעומת זאת כנראה שיש בהורמונים אלה היכולת לסייע להתפתחות התהליך הסרטני, כאשר זה כבר החל או כמו שמנוסח במקור: HRT does not initiate breast cancer, yet it may promote it. יש הסוברים שהשפעת האסטרוגנים היא כדלקמן: בלי תלות בסוג האסטרוגן הנצרך, מצטברת בפלסמה רמה גבוהה של מטבוליט שלו, oesrtrone sulfate. לחומר האחרון יש תקופת מחצית חיים ארוכה בדם, והוא מתפנה ממנו באיטיות, והוא משמש כמקור ליצירת אסטרדיול ואסטרון ברקמות מטרה. ואכן רקמות הרגישות לאסטרוגן כמו השד ורירית הרחם, הם בעלות יכולת מטבולית גבוהה להפוך אסטרון סולפאט לאסטרדיול שרמתו ברקמת סרטן השד גבוהה במיוחד.
זאת ועוד: צריכה פומית (oral) של אסטרוגנים משרה בדם עליה ברמת גלובולין הקושר את הורמון המין, וכך יורדת רמת טסטוסטרון החופשי בדם, כיון שהוא נקשר ביתר לאותו גלובולין. טסטוסטרון ידוע הן ביכולתו למנוע התרבות תאי סרטן השד בתרבית , כנראה על ידי יכולתו להשרות תהליך של אפופטוזיס (או מות תאים מתוכנת) בתאי סרטן אלה. בנוסף לכך, כשמזריקים טסטוסטרון גורמים לעיכוב התרבות תאי אפיתל ברקמת השד המושרית על ידי מתן אסטרוגן-פרוגסטין. לכן, הפחתה ברמת הטסטוסטרון החופשי והזָמין בדם, עלולה להגביר את הסיכון לסרטן השד בטיפולי HRT משולבים של הורמונים אלה.

נדגיש שוב שהממצאים על תוספת מקרי סרטן השד ותחלואת הלב, אין בהם כדי לעורר נטישה מבוהלת של טיפולי HRT, על ידי הנשים המטופלות שחשות שביעות-רצון ותחושת הקלה בתסמינים עד כדי שיפור ניכר באיכות חייהן. המספרים המוחלטים של הַגְבּרת התחלואה סך הכל צנועים גם אם הם נשמעים מאיימים מבחינת העלייה היחסית במפגעים האמורים. רופא משפחה אחד צריך לתת מרשמים של HRT ל-166 נשים למשך 5 שנים, או לרשום מרשם זה ל-53 נשים למשך 10 שנים, כדי לראות מקרה אחד נוסף של סרטן השד.

בצל שתי התופעות העיקריות של סרטן השד ומחלת כלי דם ולב, להן מוקדשת רוב תשומת הלב בהקשר של HRT, כדאי להקדיש מספר מלים לנושא של thromboembolism, דהינו יצירת קרישי דם ותסחיפים ריאתיים. שני הניסויים המפורסמים WHI וכן HERS שהסתיים עוד ב-1998, הצביעו על עליה בסיכון להופעת פקקת ורידים עמוקים (DVT), ותסחיפים לריאה בנטילת הורמונים חלופיים.
ושוב צריך להדגיש שלמרות שהעלייה בסיכון לשתי תופעות וסקולאריות אלה בנשים הצורכות HRT היא פי-2 בהשוואה למי שאינן נוטלות הורמונים אלה, במושגים מוחלטים פקקת ורידית תופיע בעוד-16 עד 23 נשים על כל 100 אלף נשים מדי שנה, ואילו התוספת בגין הטיפול ההורמונאלי למקרים של תסחיף ריאתי מעט יותר משמעותית, עוד 6 מקרים לכל 10 אלפי נשים מדי שנה. הסיכון לאירועים אלה גדול יותר בשנת השימוש הראשונה בהורמונים, ועוד יותר ב-6 החודשים הראשונים לשימוש אז הסכנה להתרחשות אירועים אלה גדולה פי-4.6. יחד עם זאת ראוי לציין שהתופעות הלא רצויות בכלי-דם תתרחשנה יותר בנשים עם תנאים מקדימים מוּכּרים כגון רקע משפחתי של אירועים דומים, השמנת-יתר, ניתוח שנערך לאחרונה, אירוע טראומטי, שעות ארוכות מהממוצע של מנוחה או אי שינוי תנוחה, נטייה רצינית לדליות הרגליים או "ורידים" (varicose veins), וכמובן גיל מתקדם יחסית.

השאלה המיידית הנשאלת בימים אלה על ידי מיליוני נשים בעולם לאור הכותרות "המאיימות" ביחס לממצאים האחרונים על HRT, היא "מה הלאה?", האם יש להפסיק שגרת טיפולים זו, ו"מה יבוא במקום?" אין ספק שהממסד הרפואי, ובאופן יותר ישיר-הרופאים המטפלים, אמורים לגבש עמדה, ומסקנות והמלצות על עתיד הטיפול ההורמונאלי המשלים, שכן מדובר בפלח אוכלוסיה גדול במיוחד המבקש לעצמו את מה שכה טבעי לבקש: להמשיך מנקודת חידלון הווסת באורח חיים בריא ומשוחרר עד כמה שניתן מאימת התסמינים המוכרים לכל. בכל מאמרי המערכת בכתבי-עת רפואיים מובילים מהחודשים האחרונים יש התייחסות לנקודה האחרונה ומועלים פתרונות אחדים. אפשרות אחת היא בהפחתת מינון האסטרוגן למינימום האפשרי, לדוגמא מינון יומי של 0.3 מיליגרם של אסטרוגן, או אף 1 מיליגרם של אסטרדיול. מדובר על אפשרות של טיפול רצופים של 12-14 מכל מחזור חודשי, והפסקה לתקופה דומה לפני תחילת רצף הטיפולים הבא.
מועלה ביתר שאת הנושא של מתן הטיפול ההורמונאלי במתן מקומי דרך העור, ולא כמו שמקובל בבליעת טבלייה, מה שעשוי להפחית את התופעות הלא-רצויות. המלצה אחרת היא שנשים המתחילות ליטול HRT, תעשינה זאת ל 1-2 שנים, ואז לקחת אתנחתא ולבדוק שמא יש הקלה בתסמינים כגלי-חום, ולשקול האם להמשיך בטיפול ההורמונאלי. בכל מקרה מומלץ לא להתמיד בטיפול ההורמונאלי המשלים ברציפות מעל 5 שנים.

מתקבל על הדעת שהממסד הרפואי ימצא את "שביל הזהב" במציאת פתרון לבעיה הסבוכה הזו שניתן להגדירה כ"טיפול תרופתי מקובל ונפוץ, שלפתע מתגלים היבטים מסוכנים שלו, שלא היו ידועים קודם לכן". אך מעבר לתשובות המיידיות שיש לתת לאישה המטופלת המודאגת, או זו המבקשת פיתרון חלופי ל-HRT, כדאי לתת את הדעת לסוגיה העקרונית והמוסרית שמאחורי הדברים. כאשר הטיפול ההורמונאלי האמור הוכנס בתרועה ללקסיקון של האישה המודרנית המתבגרת, הוא נשא בחובו הבטחה להפיג תסמינים של חידלון הווסת, לשפר את איכות חיי המין, את הביטחון וההערכה העצמית, למנוע מחלות לב ולשפר את מאזן המינראלים בעצם.
הייתה אז המלצה לנשים בעשור ה-6 וה-7 לחייהן לשפר בריאותן והרגשתן בעזרת HRT. וכעת מסתבר שלצד שיפור ההרגשה (ועל כך אין חולקים) יש תשלום מסוים בהגברת הסכנה למחלת לב ולסרטן השד. למרות הפיקוח הקפדני המודרני על תעשיית התרופות, כיצד יתכן שקידום המכירות והשדולה הרפואית בשני הדורות האחרונים לצריכת HRT העמידה בדיעבד מיליוני נשים בסכנה של תחלואה קשה ואף קטלנית? האם באיזשהו מקום נסדק העיקרון לפיו כל התערבות תרופתית מניעתית באוכלוסייה בריאה, חייבת להיות מבוססת על הראיות החזקות ביותר של תועלת צפויה ושלילת כל סיכון אפשרי? הפרת עיקרון זה צריכה להיחשב כבלתי-אתית, ואולי תשמש לקח למצבים עתידיים בהם חברות תרופות ורופאים הקשורים אליהן, יעודדו החדרת תרופות חדשות ומבטיחות לשוק של לקוחות המייחלים לתרופות אלה, וקל לשכנעם לצרוך אותן. תעשיית התרופות בנויה על עשיית רווחים כספיים, ובשירותה עובדים אלפי רופאים כיועצים, וכשתדלנים, וכמי שנהנים בעקיפין מפירות הרווח הכספי העצום ממכירת תרופה פופולארית עם קהל יעד גדול במיוחד.

צריך לשנן שוב באזני מתכנני התרופות, משווקי התרופות ואלה המאשרים ונותנים רישוי לתרופות חדשות דוגמת ה-FDA (רשות המזון והתרופות בארה"ב), את העיקרון הידוע: חסר של ראיות על נזק (או תועלת) משימוש בתרופה, שונה בתכלית מראיות לחסר נזק (או תועלת). אנו מצפים שהממסד הרפואי ידבק ויקפיד על חלקו האחרון של אותו עיקרון, בבואו לאשר תרופה או טיפול תרופתי מורכב לציבור רחב, ובמקרה של HRT, אף בריא באופן בסיסי. David Sackett כתב מאמר בשנת 2002 המתייחס להרהורים על HRT תחת הכותרת: "שחצנותה של הרפואה המונעת" (The arrogance of preventive medicine).
הוא מזכיר בין השאר שכבר בשנת 1997 התפרסם מאמר סקירה בכתב העת הבריטי החשוב British Medical Journal, ובו נסקרו 23 ניסויים על השפעות HRT שכבר בשלב מוקדם יחסית באמצע שנות ה-90 הגיעו למסקנה שטיפול זה כנראה מגביר מחלות לב ולא מונע אותן. באותה חוברת עצמה נכתב כתגובה מאמר מערכת של David Naylor, מהרופאים החשובים והמשפיעים ביותר ברפואה היום, שהתייחס לממצאים מפתיעים וחמורים אלה בזלזול מה, באלה המלים: "אני כשלעצמי, אמשיך להודיע למטופלי, שהטיפול ההורמונאלי המשלים עוזר כנראה למנוע מחלת כלי דם כליליים". האם בטחונו העצמי של רופא זה, עזר בדיעבד לבטיחות בריאותם של מטופליו? תמהני.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע