12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על טיפולי השלמה של חסר בטסטוסטרון - הורמון המין הזכרי
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לאחרונה החלו משווקים משחת עור המכילה טסטוסטרון כטיפול בחסר של הורמון סטרואידי זה. טסטוסטרון, וכן אנדוסטרון הם שני הורמונים אנדרוגניים, שחשיבותם בהתפתחות אברי המין הגבריים. טסטוסטרון נוצר בתאי Leydig הממוקמים בין האבוביות באשכים, והוא אף קשור לצמיחת זקן ושעירות הגוף בגבר, להעמקת הקול ולהתפתחות מסת השרירים. בנוסף לאשכים מופרש טסטוסטרון מקליפת בלוטת יותרת הכליה (adrenal cortex), והוא אף מיוצר בשחלות בכמות קטנה, והוא משמש כקודמן (precursor) ליצירת אסטרוגנים בנשים. בגברים, יש להפרשת טסטוסטרון מהאשכים מחזוריות יומית אופיינית, כאשר היא מגיעה לשיאה בשעה 7 בבוקר, ויורדת לשפל בשעה 8 בערב. בנערים טרם התבגרותם המינית רמת טסטוסטרון בדם נעה בין 0.1 ל-0.2 ננוגרם למ"ל, ובמבוגרים היא עולה לתחום הריכוזים שבין 3.0 ל-10.0 ננוגרם למ"ל, ונותרת יציבה עד גיל 70 שנה לערך, שאז דועכת רמת ההורמון. בנערות טרם התבגרותן המינית, רמת טסטוסטרון זהה לזו של נערים, אלא שבנשים בוגרות רמת טסטוסטרון נמוכה בהרבה מזו בגברים, והיא בתחום שבין 0.2 ל-0.8 ננוגרם למ"ל, ובהגיען לגיל המעבר היא צונחת לערכים של 0.08 ל-0.35 ננוגרם למ"ל. ערכי טסטוסטרון גבוהים משמעותית בגברים או בנשים הקשורה לפעילות-יתר של בלוטות המין לעתים קרובות כרוכות בסרטן האשכים או בסרטן השחלות.
הופעת תסמינים של זַכְרוּת (virilism) בנשים כגון שעירות בפנים, התקרחות בקדמת המצח, acne או העמקת הקול, כרוכה ברוב המקרים בעודף טסטוסטרון. יש לציין שערכי טסטוסטרון שצוינו מהווים ערכי-סך של ההורמון, כאשר למעשה המרכיב הפעיל ביולוגית הוא ההורמון החופשי בדם, שאינו קשור לגלובולין בדם, ורמת ההורמון החופשי מהווה בין 20-25% מסך רמת טסטוסטרון בדם.

לפי הערכות מוּשכלות, אחד מתוך מאה גברים לוקים בחסר אנדרוגני, והאתגר בהשלמה אופטימלית של חסר טסטוסטרון עדיין קיים. מתן פומי (oral) של טסטוסטרון טבעי אינו אפשרי כיוון שההורמון עובר מטבוליזם מהיר ויש לו תקופת מחצית חיים קצרה. לכן פיתחו במרוצת השנים נגזרות של טסטוסטרון, להגברת השפעתו האנדרוגנית, והארכת תקופת פעילותו בגוף, או לשיפור זמינותו של ההורמון הסינטתי הניתן פומית. מספר שינויים מבניים בוצעו במולקולת טסטוסטרון, כגון אסטריפיקציה או אלקילציה של שייר ההידרוקסיל בעמדה 17, הכנסת קבוצת מתיל בעמדה 1 או בעמדה 7 של המולקולה. כך פותחו במרוצת השנים מגוון של תכשירי טסטוסטרון לשימוש בדרכים שונות : למתן פומי נוצר testosterone undecanoate, למתן על פני העור בדיסקיות כגון Andropatch, או Viromone, או Testoderm, או Testogel, לנטילה תת-לשונית terstosterone cyclodextrin, ולהזרקה לשריר-Sustanon.

מצב של היפּוֹגוֹנַדִיוּת, או תת-פעילות של בלוטות המין המתבטאת ברמות טסטוסטרון נמוכות בדם, גורם ליצר מיני נמוך, אנרגטיוּת וחיוּניוּת (vitality) פחותה, אין-אונות, ירידה במסת השריר ובצפיפות העצם, דיכאון וירידה קוגניטיבית, ואנמיה. מצב כזה יכול להיות ראשוני כתוצאה מתת-פעילות של תאי ליידיג באשכים, או מִשְני כתוצאה מאי הפרשה מספקת של LH (luteinizing hormone) מבלוטת יותרת המוח, המשפעל את האשכים להפרשת טסטוסטרון. למרות שכ-1% מבין הגברים לוקים בחסר טסטוסטרון, נראה שרק 5% מהסובלים ממפגע זה היו אמנם מטופלים לתיקונו, אם כי לאחרונה חלה התעוררות בנושא, לא מעט בעזרת תכשירי טסטוסטרון עוריים-מקומיים. יחד עם זאת שנויים במחלוקת הממצאים בדבר מתן תחליפי של טסטוסטרון בגברים מזדקנים, לא מעט בגין סערת הרוחות שהתעוררה בדבר סכנות הנגרמות מטיפול הורמונאלי אסטרוגני בנשים בגיל המעבר. למרות אי הוודאות לגבי השפעת הטיפול בטסטוסטרון על הופעת סרטן הערמונית, חלה עלייה של כ-500% בטיפול חלופי במוצרי טסטוסטרון בארה"ב החל משנת 1993.

צורות הטיפול העיקריות היותר מקובלות היום לטיפול חלופי בטסטוסטרון הם כדלקמן: נגזרות האסטר enanthate או cypionate, ניתנות בהזרקה לשריר במינון של 100 מיליגרם אחת לשבוע, או במינון של 250 מיליגרם אחת ל-20 יום. יתרונה של צורת טיפול זו במחירה הנמוך, ובכך שהיא מביאה לרמות גבוהות של טסטוסטרון בדם בין יומיים לחמישה ימים מההזרקה. חסרונה בצורך להזדקק להזרקות תכופות, וכן בתנודות הבולטות בין הֵעלמות התסמינים והתחדשותם בהתאם לתנודתיוּת של רמות ההורמון המוּשגות בדם ("roller coaster" effect). מתן אחר של ההורמון על ידי דיסקית-עורית המכילה טסטוסטרון, וממש לאחרונה במריחת ג`ל המכיל הורמון. במתן עורי הטיפול הוא יומיומי, במינון של 5 עד 10 מיליגרם ליום. מתן פומי של מתיל-טסטוסטרון או של פלוּאוֹקסי-מֶסטֶרוֹן הצטמצם מאוד כיוון שנרשמו תופעות לוואי של רעלנות לכבד, ואף הופעת גידולים סרטניים.

הבה נסכם כמה מהנתונים לגבי השפעות לוואי אפשריות של טיפול משלים בטסטוסטרון, שכן הורמון סטרואידי זה משפיע על מגוון אברים ורקמות בגוף. להלן נסקור מספר מערכות גוף בהן נבחנה השפעת טיפול בטסטוסטרון:

1. המערכת הקרדיו-וסקולארית ובעיקר העורקים הכליליים: אין כל ראייה מבוססת שטיפול בטסטוסטרון עלול להביא לתופעות שליליות במערכת כלי הדם והלב. למעשה ידוע ממחקרים באוכלוסיות של חולי לב, שדווקא האחרונים הם בעלי רמות ממוצעות נמוכות יותר של טסטוסטרון, ובסקר ההולנדי המוכר כמחקר Rotterdam , אף נמצא שבאותם גברים עם ערכי טסטוסטרון חופשי גבוהים יחסית בדם, הסיכון לטרשת חמורה באבי-העורקים היה נמוך משמעותית מזה שנמצא בגברים עם ערכי טסטוסטרון נמוכים. יתרה מכך, מחקרים אחדים הראו שטיפול בהזרקה תוך שרירית של טסטוסטרון באנשים עם מחלות לב ותעוקת החזה, אף הביאו לשיפור במדדים תפקודיים שונים של הלב, בלי שנמצאה כל ראיה שטיפול משלים בהורמון זה הגביר אירועים כאוטם שריר הלב, שבץ מוחי או תעוקת החזה.

2. פרופיל השומנים: טיפול חלופי בטסטוסטרון במינונים פיסיולוגיים אינו כרוך בהשפעה שלילית על פרופיל השומנים בגוף. בגברים בריאים שטופלו במשך 36 חודשים על ידי החדרה-עורית של טסטוסטרון, לא נמצא כל שינוי משמעותי ברמות שומנים או apolipoprotein. הזרקה לשריר של טסטוסטרון לא הביאה לשינוי ברמת סך-כולסטרול, VLDL, LDL או טריגליצרידים, במינונים שבין 25 עד 300 מיליגרם שניתנו אחת לשבוע משך 20 שבועות. רק מינון של 600 מיליגרם של ההורמון הביא להפחתה משמעותית של הכולסטרול ה"טוב"-HDL, אלא שמינון כזה גבוה בהרבה מהטיפולים המקובלים בטסטוסטרון.

3. כדוריות אדומות: ידוע שרמה מוגברת של טסטוסטרון ממריצה את תהליך יצירת כדוריות הדם האדומות הידוע כ-erythropoiesis . ואמנם בנערים מתבגרים עולה רמת ההמוגלובין בדם ב-15 עד 20% במקביל לעלייה ברמת הטסטוסטרון בדמם. גברים הם בעלי רמות גבוהות יותר של המוגלובין מאלה בנשים בנות גילם, ואילו גברים עם תת-פעילות של בלוטות המין (hypo-gonadism) הם בעלי רמת המוגלובין נמוכה מגברים עם תפקוד תקין של בלוטות אלה.
טיפול בטסטוסטרון יעלה את רמות ההמוגלובין לריכוזו התקין. מקובל גם שהאנמיה הקלה השכיחה אצל גברים מזדקנים, קשורה בדעיכה ברמת הטסטוסטרון בהם. אמנם, שיפור בערך ההמטוקריט (רמת כדוריות הדם האדומות) באלה עם אנמיה נחשב בדרך כלל לתופעה רצויה, אך החשש הוא שטיפול-יתר בטסטוסטרון עלול להביא לעליה יתר על המידה בכמות האריתרוציטים, להגביר את צמיגות הדם, עד כדי סכנה מוחשית לסתימה ולנזק קרדיו-וסקולארי בכלי הדם הכליליים או ההיקפיים. מחקרים הראו שהזרקות טסטוסטרון, יותר מאשר טיפול בדיסקית עורית, עלולות לגרום לעליה לא רצויה בערך ההמטוקריט (ערך שמעל 52% המטוקריט נחשב ללא רצוי כאשר רמת המטוקריט סדירה היא כ-45%). רצוי להדגיש שעד כה לא נרשמו כל אירועים חריגים של יצירת קרישי דם או תסחיפים של קרישי דם כתוצאה מטיפול בטסטוסטרון. מומלץ בכל מקרה לנטר ולעקוב אחרי עליות חריגות ברמת כדוריות הדם האדומות במהלך טיפול בטסטוסטרון.

4. השפעת טיפול משלים בטסטוסטרון על בלוטת הערמונית: ידוע ששגשוג שפיר של בלוטת הערמונית המוגדר כ-BPH או benign prostate hyperplasia דורש נוכחות של הורמונים אנדרוגניים, ולעומת זאת כאשר חלה ירידה ברמת טסטוסטרון בדם כתוצאה מטיפול כימי או מסֵרוס כירורגי, חלה ירידה בגודל הבלוטה. יחד עם זאת מחקרים רבים לא הראו החמרה בתופעות של מתן שתן במטופלים משלימים בטסטוסטרון, שמייחסים אותם בדרך כלל לתופעה של BPH. במהלך ששת החודשים הראשונים של מתן טסטוסטרון נפח בלוטת הערמונית עולה משמעותית עד הגיעו לזה של גברים בריאים ללא תופעות של תת פעילות בלוטות המין, אם כי מדדי התרוקנות השתן, ונפחי השתן השְאֵרִי (residual) הנותר בשלפוחית השתן לאחר מתן שתן, כל אלה לא הושפעו מטיפול בטסטוסטרון, על פי מחקרים אלה.

סרטן הערמונית: כבר בתחילת שנות ה-40 נעשתה האבחנה שדיכוי ברמות טסטוסטרון גורם לנסיגה של סרטן הערמונית, והיום מקובל שגברים עם סרטן זה עוברים טיפול המכוון להורדת רמת הטסטוסטרון. נשאלת השאלה המתבקשת: אם ירידה ברמת הטסטוסטרון מדכאת את סרטן הערמונית, האם העלאת רמתו של הורמון זה תעודד את הופעת סרטן זה? יתרה מכך: האם גדלה סכנת ההתלקחות של תהליך סרטני בבלוטת הערמונית, אם לוקחים בחשבון את העובדה שרבים מהגברים נושאים בבלוטה גרעינים מיקרוסקופיים של תאים סרטניים רדומים? למרות ההיגיון המובנה בשאלה האחרונה, יהיו שיטענו שמדי שנה מאובחנים בארה"ב בלבד 200 אלף גברים עם סרטן הערמונית, כאשר ברובם המכריע, העלייה הנמדדת ברמת המדד לסרטן הערמונית, PSA, אינה קשורה כלל לטיפול משלים בטסטוסטרון. נכון להיום, מחקרים פרוספקטיביים אחדים מראים שרק במקרים בודדים סרטן הערמונית אמנם קשור במתן טסטוסטרון כטיפול משלים. למעשה רק ב-5 מקרים מתוך 461 גברים שטופלו בטסטוסטרון הופיע סרטן הערמונית, שהם 1.1%. אחוז זה דומה לאחוז הלוקים בסרטן הערמונית באוכלוסיית הגברים הכללית.

אגב, עשרות שנות מחקר לא הביאו לראיות משכנעות שלטסטוסטרון יש חשיבות בגרימת סרטן הערמונית. לדוגמה, כאשר מדדו את רמת טסטוסטרון בדגימות פלסמת דם שהיו מוקפאות משך עד 25 שנה, לא נמצא הבדל ברמות הורמון זה בין גברים בהם התפתח סרטן הערמונית 7 עד 25 שנה לאחר נטילת דגימות הדם. בשנת 2001 בוצע ניתוח של תוצאות 12 סקרים גדולים בהם נבחן קשר אפשרי בין רמת טסטוסטרון וסרטן הערמונית, ולא נמצא בהם בין רמות גבוהות של הורמון זה ושכיחות סרטן הערמונית. אולי הנתון המשכנע ביותר, נעוץ בעובדה שסרטן הערמונית מתחיל להופיע בדרך כלל בגיל בו דווקא מתחילה דעיכה ברמת הטסטוסטרון בגברים.

גברים המועמדים לטיפול משלים בטסטוסטרון אמורים לעבור בדיקה למדידת רמת PSA בדמם, וכן בדיקה דיגיטאלית-רקטאלית, ואם תוצאותיהן מחשידות יש לבצע בהם ביופסיה של הערמונית. אישוש האפשרות שהנבדק אמנם נמצא חיובי לסרטן הערמונית, ישלול באופן מוחלט את הטיפול בו בטסטוסטרון. אם תוצאות הביופסיה שליליות, אין כל צורך לעכב תחילת טיפול בטסטוסטרון, גם אם בדיקת רמת PSA או בדיקה דיגיטאלית-רקטאלית נותנות תוצאות לא תקניות, שכן שתי הבדיקות האחרונות יכולות להתקבל לעתים לא תקניות מתוצאה מממצאים שפירים לחלוטין בערמונית.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע