12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: נייר עמדה לגבי טיפולים הורמונאליים חלופיים בנשים למניעת תופעות כרוניות של גיל המעבר
מאת: פרופ` בן-עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אינספור נשים ברחבי העולם, בעשורים ה-5, ה-6 וה-7 לחייהן, קבלו בשנת 2004 בהשתאות, ברוגז ובתסכול את הבשורה לפיה אין לצרוך עוד הורמונים אסטרוגניים חלופיים (HRT) מחשש להתגברות מחלת-לב ואף סוגי סרטן אחדים. שיחות אינספור עם נשים בגיל הרלבנטי, מגלות תחושות של נבגדוּת ביחס לתרופות שהיו בנות לוויה קבועות ונאמנות משך שנים רבות ולפתע הוכרזו כעוֹינוֹת, ותחושות של איבוד אמון בממסד הרפואי שדעתו על הורמונים אלה השתנתה בן-לילה, וגרוע מכך-תחושות של מבוכה ואי-בהירות כיצד עליהן לנהוג מכאן ואילך. נראה שמבוכה זו היא נחלתן של הנשים ואף זו של הממסד הרפואי האמור לנקוט עמדה, ואם אפשר להמליץ על חלופה טיפולית, אם גובשה כזו. אך לפני שהרופאים יחליטו האם להמליץ על מתכונת תרופתית טיפולית אחרת לנשים בשנות הביניים לחייהן, הם עדיין עוסקים בסיכום וגיבוש מסקנותיהם לגבי ניסיון העבר בטיפול ההורמונאלי החלופי.
מסקנות אלה חשובות שכן אם לומדים היטב את "מחדלי העבר", עשויים לגבש המלצות מוצלחות יותר לגבי העתיד. אכן, כוח המשימה האמריקני למניעת מחלות (USPSTF) או U.S. Preventive Services Task Force, סיכם לאחרונה את המלצותיו לגבי כל הקשור לטיפול ההורמונאלי החלופי שהופסק. סיכום זה מתבסס על כל המחקרים המובילים החל משנת 2002, ונביא אותם כאן כלשונם על מנת להוסיף הבהרות לאלו מהנשים המתלבטות עדיין לגבי פרשה כבדת משקל זו.

ה-USPSTF ממליץ נגד שימוש שגרתי של שילוב אסטרוגן ופרוג`סטין למניעת תופעות כרוניות בנשים שחדל ווסתן. USPSTF מצא ראיות מספיקות שצריכה של שילוב אסטרוגן ופרוג`סטין תוצאותיה מביאות לתועלת אך גם לנזקים. בין נקודות התועלת נציין סיכון מוחלש לשברים (ראיות מוצקות) ולהופעת סרטן המעי הגס (ראיות מתונות). צריכה משולבת של אסטרוגן ופרוג`סטין היא חסרת כל יתרונות בתחום מחלת העורקים הכליליים ויש בה אפילו הגברת סיכון למחלה האחרונה (ראיות מוצקות).
נזקים אחרים כוללים הגברת הסיכון לסרטן השד (ראיות מוצקות), הגברת הסיכון לתסחיפי קרישים ורידיים (ראיות מוצקות), הגברת הסיכון לשבץ-מוחי (ראיות מתונות), הגברת הסיכון לדלקת כיס המרה (cholecystitis) (ראיות מתונות), והגברת הסיכון לשיטיון ולתפקוד קוגניטיבי ירוד יותר (ראיות מתונות). בהעדר ראיות מספיקות, לא יכול ה-USPSTF לאשש את השפעות הטיפול המשולב באסטרוגן ופרוג`סטין לגבי היארעות סרטן השחלה, תמותה מסרטן השד וממחלת לב כלילית, או תמותה מסיבות שונות. מסקנת ה-USPSTF היא שההשפעות המזיקות של הטיפול האמור עולות על היתרונות שבמניעת תופעות כרוניות בנשים בגיל המעבר.

ה-USPSTF ממליץ גם נגד צריכה שגרתית של אסטרוגנים בלבד (ללא פרוג`סטין) למניעת תסמינים כרוניים של גיל המעבר, באלה מהנשים שעברו בעבר כריתת רחם. ה-USPSTF מצא עדות טובה לכך שצריכת אסטרוגנים בלבד בנשים שרחמם הורחקה, אכן מפחיתה את מקרי השברים (ראיות מוצקות) אך מספר הנזקים גדול בהרבה: הגברת הסיכון לתסחיפים של פקקת וורידית, שבץ-מוחי, שיטיון ותפקוד קוגניטיבי ירוד יותר (לכל אלה ראיות מתונות). יש ראיות מתונות לכך שטיפול באסטרוגנים בלבד אינו משפר את מצב מחלת הלב הכלילית, אך אין מספיק ראיות שטיפול זה משפיע על רמת ההתרחשות של סרטן השד, סרטן השחלה, או סרטן המעי הגס, כמו גם על תמותה מסרטן השד או מכל סיבה אחרת. מסקנת ה-USPSTF היא שההשפעות המזיקות של טיפול באסטרוגנים בלבד בנשים ללא רחם רבות מהתועלת שעשויות נשים אלה להפיק מהטיפול האמור. למרות שטיפול באסטרוגן לבד או בשילוב עם פרוג`סטין מפחיתים את הסיכון לשברים בנשים בגיל המעבר, קיימת כמובן החלופה של טיפול בביפוספונאטים וקלציטונין לנשים עם צפיפות עצם נמוכה למניעת שברים בעתיד. כן יש להדגיש שטיפול באסטרוגן בלבד מגביר את הסיכון לסרטן רירית הרחם (endometrial cancer).

הגיל הממוצע של נשים אמריקניות באבדן ווסתן הוא 51 שנה (תחום גילים של 41 עד 59 שנה) אך יצירת אסטרוגן ופרוג`סטין על ידי השחלות מתחילה לדעוך בשנים לפני חדלון הווסת. תוחלת החיים הממוצעת של האישה האמריקנית לאחר חדלון הווסת היא של 30 שנה, ובתקופה ארוכה זו הסבירות שלה לפתח מחלות כרוניות שונות היא כדלקמן: ב-46% מהן תתפתח מחלת לב כלילית, ב-20% עלול להופיע שבץ מוחי, ב-15% שבר צוואר הירך, ב-10% סרטן השד, וב-2.6% יתפתח סרטן רירית הרחם. בצפון אמריקה 7 עד 8% מהנשים בגיל 75 עד 84 שנה סובלות משיטיון ויותר מ-90% ממקרי סרטן המעי הגס מתפתחים בגיל שמעל 50 שנה. הבה נדון באופן פרטני בנתונים הסטטיסטיים לגבי יתרונות הטיפול ההורמונאלי החלופי.

אוסטאופורוזיס ושברי עצם: יש ראיות טובות שטיפול באסטרוגנים מגביר את צפיפות העצם, ומפחית את התרחשות שברים. טיפול משולב באסטרוגן ופרוג`סטין גורם הפחתה מובהקת של 24% בשברים באופן כללי, נרשמה ירידה מסוימת אך לא משמעותית מבחינה סטטיסטית בהתרחשות שברי צוואר הירך (hip), כאשר במחקר WHI הרחב נמצא ששימוש באסטרוגן בלבד מפחית הופעת שברי עצמות שלד או צוואר הירך באופן מתון שאינו משמעותי מבחינה סטטיסטית. ניתוח של 22 מחקרים שפורסמו על השפעת טיפול באסטרוגן בלבד מצביע על הפחתה ממוצעת כללית של 27% בהתרחשות שברים שאינם שברי עמוד השדרה.

סרטן המעי הגס: תוצאות מחקרי WHI ו-HERS המאוד מצוטטים מראים נטייה קלה של 19% להפחתת מקרי סרטן המעי הגס בטיפול משולב של אסטרוגן ופרוג`סטין, אם כי טיפול באסטרוגן בלבד במחקר WHI לא הראה שום השפעה על התרחשות סרטן זה (עלייה לא משמעותית של 4%). ניתוח של 18 מחקרים על נשים שחדל ווסתן מצביע על ירידה ממוצעת של 20% של סרטן המעי הגס בטיפול ההורמונאלי המשולב, וירידה של 19% בהתרחשות סרטן פי הטבעת בטיפול המשולב או באסטרוגן בלבד.

באשר לנזקי הטיפול ההורמונאלי: המחקר הידוע כ-WHI לבחינת השפעת טיפול משולב של אסטרוגן ופרוג`סטין הופסק כזכור לאחר 5.2 שנות מעקב, לאחר שהתגבשה ההתרשמות שטיפול זה מגביר את הסיכון למחלת לב כלילית, תסחיפים לריאה ושבץ-מוחי באופן העולה על היתרונות בהפחתת שברים וההפחתה האפשרית בסרטן המעי הגס. ראוי להתעכב מעט על תוצאות מחקר זה: אמנם נרשמה עלייה בהתרחשות סרטן שד ממאיר בשיעור של 26% כתוצאה מהטיפול ההורמונאלי האמור, אך יחד עם זאת לא נרשמה עלייה בתמותה כתוצאה מסרטן השד בקרב המטופלות. גם מחקר HERS מצא במעקב של 6.8 שנים בממוצע, עלייה דומה בהתרחשות סרטן השד בטיפולים הורמונאליים אלה, ואילו מחקר "מיליון הנשים" הבריטי מצא אף עלייה מרשימה בהרבה של 100% בהתרחשות סרטן השד בטיפול זה.
לא ברור ממחקרים אלה אם הסיכון המוגבר לסרטן השד מטיפול משולב באסטרוגן ופרוג`סטין, דומה או גדול מזה הנובע מטיפול באסטרוגן בלבד. בטיפול האחרון התוצאות במחקרים השונים סותרות: מחקר "מיליון הנשים" מראה עלייה של 30% בסרטן השד בטיפול באסטרוגן בלבד, ולעומתו מחקר WHI מראה ירידה של 23% בהתרחשות סרטן השד בטיפול באסטרוגן בלבד.

מחלת לב כלילית: במחקר WHI בנשים שנטלו טיפול הורמונאלי משולב על בסיס יומי בהשוואה לבלתי מטופלות כלל, נרשמה עליה של 29% באוטם שריר לב על רקע מחלת לב כלילית, שהתבררה כבר תוך פרק זמן קצר מתחילת הטיפול. יחד עם זאת התמותה ממחלת לב כלילית בעקבות הטיפול האמור לא עלתה משמעותית.

שבץ מוחי: מחקרים אפידמיולוגיים שהתבססו על תצפיות בנשים נוטלות טיפול הורמונאלי הצביעו על עלייה קלה של 12% בשכיחות שבץ-מוחי, בעיקר זה נגרם מתסחיפים פקקתיים (עלייה של 20%). לעומת זאת לא השפיע הטיפול ההורמונאלי על הופעת שבץ על רקע שטף-דם מוחי, ובסך הכל התמותה ממקרי שבץ אלה אף פחתה באופן מתון של 19%. גם מחקר WHI הרחב, הצביע על עלייה של 41% במקרי שבץ בנשים הנוטלות אסטרוגן ופרוג`סטין, ואילו מחקר WHI לגבי נשים הנוטלות אסטרוגן בלבד הצביע אף הוא על עלייה במקרי שבץ בשיעור של 39%.

פקקת ורידים עמוקה (DVT) ותסחיפים ריאתיים: ניתוח של 12 מחקרים מעלה ששימוש באסטרוגן בלבד או בטיפול המשולב, מעלה את אירועי פקקת ותסחיפים באופן חריף (פי 2.14 בהשוואה ללא מטופלות). רוב מחקרים אלה מצאו שההתרחשויות הפתולוגיות האמורות התרחשו במהלך השנה הראשונה לטיפול ההורמונאלי, כאשר בפרק הזמן האמור נרשמה עליה של פי 3.5 באירועים אלה. גם מחקר WHI מצא עלייה דומה של פי-2 באירועי כלי-דם אלה בטיפול הורמונאלי משולב, כאשר טיפול באסטרוגן בלבד העלה התרחשויות קשות אלה ב-33% בלבד.

תפקוד מוחי הכרתי (cognition) ושיטיון: ניתוח של 12 מחקרים אוכלוסייתיים הצביע על ירידה של 34% בסיכון לשיטיון אצל נשים שחדל ווסתן הנוטלות הורמונים, אך היום מתייחסים ביתר אמון למחקר WHI שנעשה בצורה מבוקרת יותר וכפולת-סְמיוּת. מחקר WHI לגבי מדדי זיכרון בנשים נוטלות אסטרוגן בלבד או בשילוב עם פרוג`סטין, הצביע על ירידה בתפקוד קוגניטיבי כללי בנשים המטופלות, וכן עליה בסיכון לשיטיון או בפגיעה קוגניטיבית קלה בטיפול באסטרוגן בלבד (סיכון מוגבר ב-38%) או בטיפול משולב (עליה בסיכון של 44%).

סרטן רירית הרחם (אנדומטריום) והשחלה: נשים הנוטלות אסטרוגן בלבד מסתכנות בעליה ממוצעת של פי-2.3 בסרטן רירית הרחם בהשוואה ללא משתמשות, כפי שעולה מניתוח של 29 מחקרים. עליה בסוג סרטן זה עולה באופן תלול עם שימוש ממושך של 10 שנים, וסיכון זה נותר מוגבר אף 5 שנים או יותר מרגע הפסקת הטיפול ההורמונאלי. לעומת מחקרים אלה שני המחקרים העדכניים והנרחבים של HERS ו-WHI דווקא אינם מצביעים על עליה בסרטן רירית הרחם בנשים הנוטלות במשולב אסטרוגן ופרוג`סטין. לגבי סרטן השחלות, הקשר לכאורה לשימוש בהורמונים חלופיים אינו עקבי. שני מחקר WHI ו-HERS לא מצאו עליה בסיכון לסרטן השחלה בטיפולים באסטרוגן בלבד או בשילוב עם פרוג`סטין.

דלקת כיס המרה: מחקר האחיות הגדול (Nurses` health study)הצביע על במקרים של דלקת כיס המרה בנשים הנוטלות בהווה הורמונים חלופיים, או באלה המטופלות יותר מאשר 5 שנים, בהשוואה לבלתי- מטופלות. הסיכון לדלקת כיס המרה נותר מוגבר גם במטופלות לשעבר.

מסקנה כללית: טיפול משולב באסטרוגן ופרוג`סטין יכול להפחית את הסיכון לשברים וסרטן המעי הגס אך הוא מעלה במעט מקרי מחלת לב כלילית. טיפול משולב זה עלול להגביר הסיכון לסרטן השד, תסחיפי פקקת, שבץ-מוחי, דלקת כיס המרה, שיטיון והפרעה לתפקוד קוגניטיבי. באופן מוחלט, העלייה במקרי מחלת לב כלילית וסרטן השד נמוכה; לדוגמה, לפי תוצאות מחקר WHI על כל 10,000 נשים הנוטלות הורמונים חלופיים יתווספו מדי שנה 7 מקרים נוספים של מחלת לב כלילית, 8 מקרים נוספים של שבץ-מוחי, 8 מקרים נוספים של תסחיפים ריאתיים, ו-8 מקרים נוספים של סרטן שד ממאיר. במקביל, באותן 10,000 נשים יהיו מדי שנה פחות 6 מקרים של סרטן המעי הגס, ופחות 5 מקרים של שבר בצוואר הירך. הראיות אינן מספיקות לבסס השפעת טיפול הורמונאלי על סרטן השחלה, תמותה מסרטן השד או ממחלת לב כלילית, או תמותה מסיבות כלשהן. כללית, טיפול הורמונאלי משולב עלול לגרום ליותר נזקים מיתרונות.

טיפול באסטרוגן בלבד מגביר את סיכוני המשתמשת לסרטן רירית הרחם, אם כי ברוב המקרים הוא מאושר לשימוש בנשים ללא רחם. טיפול באסטרוגן בלבד עשוי להפחית את סיכונה של המשתמשת ללקות בשברים, אך אין לו יתרונות לגבי מחלת לב כלילית. טיפול באסטרוגן בלבד יגביר הסיכון לתסחיפי פקקת, לשבץ-מוחי, לשיטיון, ולירידה בתפקוד קוגניטיבי גלובאלי. אין מספיק ראיות להגיע למסקנה באשר להשפעת טיפול באסטרוגן בלבד על סרטן השד, סרטן השחלה, סרטן המעי הגס , התמותה מסרטן השד והתמותה מסיבות שונות. כללית טיפול באסטרוגן בלבד יביא ליותר נזקים מיתרונות.

אגודת הגינקולוגים האמריקנים, אגודת רופאי הלב שם, וכן האיגודים הקנדיים המקבילים ממליצים נגד שימוש בטיפול הורמונאלי חלופי להקלת תסמיני גיל המעבר.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע