12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על הורמונים טבעיים ועל הורמונים ממקורות אחרים הזהים לאלה הנוצרים בגוף
מאת: פרופ` בן עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

על הורמונים טבעיים ועל הורמונים ממקורות אחרים הזהים לאלה הנוצרים בגוף: Bioidentical hormones.

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

הטיפול התרופתי לדורותיו מתחלק באופן בלתי שווה בין שני סוגי תרופות: מרב התרופות שהשפעתן אמורה להיטיב עם המטופל, מבוססות על חומרים ש"אינם טבעיים", דהינו תרופות סינטתיות או כאלו המופקות מחומרי טבע שלא בהכרח מצויות בגוף או מיוצרות בו. כדוגמה ניתן להזכיר את החומרים האנטיביוטיים, הוויטמינים השונים, ואינספור תרופות לשיכוך כאבים או נוגדי-דלקת כאספירין, חומרים מְשֲתְנים כתיאזיד וכך הלאה. לעומתן, מיעוטן של התרופות מנסות לחקות את הטבע, ולצורך זה, מייצרים סינטתית חומרים שאמנם כן מיוצרים בגוף האדם, אך לעתים מפיקים "חומרים טבעיים" אלה מחיות שונות ולעתים אף ממקורות צמחיים, או מחיידקים להם הוחדר גן אנושי המייצר "תוצר" חלבוני או אחר הזהה לכאורה לזה שמייצר גוף האדם.

הסיבה העיקרית לייצור במעבדה או להפקת חומרים אלה ממקורות לא אנושיים, נובעת מסיבה שימושית בהחלט: ניתן להפיק את התוצר המבוקש בכמויות גדולות, או אפילו בלתי מוגבלות, מה שמאפשר ניצולם לטיפול המוני. והנציגים המובהקים ביותר של הקבוצה האחרונה הם ההורמונים לסוגיהם, חומרים שהגוף מייצר באופן סדיר כל זמן שהוא בבריאות מלאה. אך לעתים, הגוף כושל בייצורו של הורמון זה או אחר כמו במחלת הסוכרת type 1, בה יש צורך לספק באופן שוטף לגוף את ההורמון אינסולין, כאשר תאי הלבלב המייצרים אותו נפגעו. דוגמה אחרת, היא במתן ההורמון טירוקסין (T4) לתינוקות המאובחנים בלידתם עם תת-תריסיות, או חסר בפעולת בלוטת התריס האמורה להפריש הורמון זה, וכן במבוגרים עם תפקוד לקוי של בלוטה זו.

אך דומה שקבוצת ההורמונים המעסיקה אותנו באופן בלתי-פוסק בשנים האחרונות בהקשר לטיפול האידיאלי בהם, ותוצאות טיפול זה, הם דווקא האסטרוגנים. מדי שנה מגיעות עשרות מיליוני נשים בעולם לגיל בו יורדת משמעותי רמת האסטרוגנים שגופן מייצר. במצב זה, נטיית הלב היא להשלים חסר הורמונאלי זה בטיפול הורמונאלי חלופי, השנוי כיום במחלוקת. נקודת המפנה כזכור הייתה בפרסום של תוצאות ביניים של ניסוי בחינת בריאותן של נשים WHI)) תוך שימוש משולב באסטרוגן ופּרוֹגֶסטין (הידוע כ-Prempro). ניסוי זה הופסק טרם עת בשנת 2002, כיוון שהתבררה העלייה הקלה במקרי סרטן-שד, מחלת-לב, שבץ מוחי וקרישי-דם, במטופלות. הפסקת הטיפול החזירה בנשים אלה את תסמיני גיל המעבר המובהקים כגון גלי-חום, הזעות-לילה, נדודי-שינה, יובש בנרתיק ואחרים. אך עוד לפני שתוצאות הביניים של ניסוי WHI התפרסמו, רבות מהמטופלות סלדו מתופעות הלוואי של טיפול הורמונאלי חלופי זה, בשל רגישוּת-יתר בחזה ונטייה לדימומים.
אך היו גם נשים שלא נטו לקבל טיפול הורמונאלי חלופי בטיעון הפילוסופי שאין לקחת טיפול תרופתי בתקופת ה-menopause, שהרי בכך קוראים תגר על מהלך הטבע, ומתייחסים לתסמונות הטבעיים המתבטאים באישה בגיל זה כאל תסמונות פתולוגיות שיש לתקנן או למנען. נשים אחרות נמנעו מטיפול באסטרוגן הנלקח פומית, שכן מקורו משתן של אתונות הרות, ואמנם סוג אסטרוגן זה (Premarin) היה היחיד ששימש בניסוי WHI.

נשים רבות יוצאות מהנחה שהורמון "טבעי" הוא יעיל יותר ובטוח יותר לשימוש, אך לא תמיד ברור למה הכוונה בהורמון טבעי. כל תוצר שמרכיבו העיקרי מקורו מן החי, מצמחים או ממקור מינראלי, נחשב "טבעי" באופן טכני. לצורך העניין, אין חשיבות לכך שהחומר טחון, או כלוא בכמוסות, ונמכר עם או בלי מרשם רופא. לדוגמא, צמח הסויה הוא מקור לתוספים שיש נשים רבות המשתמשות בהם להקל את תסמיני גיל המעבר. אותו צמח סויה משמש כמו גם פרי הבּטָטָה (yam) להפקת והכנת אסטרוגן שקיבל את אישור ה-FDA וידוע כתכשיר ההורמונאלי Estrace. אך שלא בדומה ל-Estrace, תוספי סויה ברובם, אינם נמצאים בפיקוח, ולא נעשו בהם ניסויים קליניים מבוקרים באדם, ולכן איננו יודעים מה רמת יעילותם, ואף חשוב מכך, בטיחותם. למעשה, יש אפילו ראיות שאחדים ממרכיבי הסויה אף יכולים לעודד את התפתחותו של סרטן השד. לפיכך תוצר "טבעי" אינו בהכרח תוצר "בטוח", והמושג "טבעי" משמש לעתים קרובות כלשון נקייה למושג "אינו נמצא בפיקוח".

ההתעניינות בגישה טבעית יותר לריפוי הורמונאלי עוררה את תשומת הלב להורמונים הבּיו-זֵהים (bioidentical) כלומר שהם זהים ל"הורמונים הטבעיים", דהיינו זהים לחלוטין במבנה שלהם לאסטרוגנים הנוצרים בגופה של האישה. כיוון שלא ניתן למצוא בטבע הורמונים זהים כאלה, לכן מכינים או מסנטזים אותם מתמציות צמחים שניתן למצות מבטטה או מסויה. דוגמאות לאסטרוגנים "בּיוֹ-זהים" הן 17-β-estradiol, וכן estrone ו-estriol, כאשר estradiol הוא נגזר האסטרוגן שדועך בגיל המעבר. הטיפול עם הורמונים "ביו-זהים" מבוסס על כך שהורמונים אלה פועלים בגוף בדיוק באותה יעילות של ההורמונים הטבעיים המיוצרים בגוף. אך צריך להקפיד בשימוש במינוח "טבעי" ובהבנתו: החומר המופק משתן של אתונות הרות הוא בהחלט טבעי...לאתונות, אך התרופה Premarin שמכינים ממקור זה אינה מכילה אסטרוגן הזהה לזה שנוצר באישה. אותה מגבלה קיימת לגבי התוצר האסטרוגני המופק מצמחים והידוע כ-Cenestin, אך אינו "בּי-זהה" לאסטרוגן הנוצר באישה. באופן מעשי, גוף האישה אינו מסוגל להבדיל בין האסטרוגנים הטבעיים הנוצרים בשחלותיה, לבין אלה ה"בּיו-זהים". לעומת זאת, חילוף החומרים של Premarin מביא ליצירתם של תוצרים מטבוליים שאינם טבעיים לגוף, ולכן יעילות הטיפול עלולה להיות אך חלקית, בהשוואה לזו המושגת עם אסטרוגנים "ביו-זהים".

ה-FDA אישר לשימוש מגוון גדול של הורמונים לטיפול בתסמיני גיל המעבר, וכולם ניתנים כנגד מרשם רופא. חלקם של תכשירים מאושרים אלה הם "ביו-זהים" וחלקם לא. האם התכשירים הביו-זהים בטיחותיים יותר? לכך אין תשובה ברורה. ההנחיה היא שנשים עם רחם הנוטלות תכשירי אסטרוגן ביו-זהים, חייבות ליטול גםprogestin או פרוגסטרון שעבר תהליך של מיקרוניזציה (כתישה עד דק לאפשר ספיגה יעילה יותר), על מנת למנוע סרטן רירית הרחם (endometrial). יש לדעת שתכשירי פרוגסטרון ממקור צמחי, הנמכרים כקרם ללא מרשם רופא, מכילים כמות קטנה מדי של פרוגסטרון, ולכן יעילותם מוגבלת. נביא כאן פרוט של אותם תכשירים הורמונאליים המיועדים לנשים בגיל המעבר, שאושרו על ידי ה-FDA, הן אלה שהם "ביו-זהים" וכן התכשירים שאינם "ביו-זהים".

תכשירי אסטרוגנים:
1. גלולת Premarin, שמקורה משתן אתונות הרות (תכשיר שאינו ביו-זהה).
2. גלולת Cenestin או Enjuvia, תכשיר אסטרוגני סינטתי מופק מצמחים (אינו ביו-זהה).
3. גלולת Menest, תכשיר נגזרת אסטרית של אסטרוגנים ממקור צמחי (אינו ביו-זהה).
4. גלולת Estinyl, נגזרת אתינילית של אסטרוגן (אינו ביו-זהה).
5. טבלית Vagifem, לשימוש בתוך הנרתיק רק בתסמיני יובש בנרתיק, נגזרת אסטרדיול (ביו-זהה).
6. טבעת לנרתיק Femring, שהיא אסטרדיול אצטט (ביו-זהה).
7. גלולות Ortho-Est או משחת Ogen לנרתיק, שהם למעשה estrone מותמר ממקור צמחי (אינם ביו-זהים).

תכשירים אסטרוגניים מסוג 17-β-estradiol שמקורם בצמחים ועברו תהליך מיקרוניזציה
1. גלולת Estrace (ביו-זהה).
2. מדבקת-עור (patch) בשמות מותג שונים כגון Alora וכן Climara, וגם Esclim, וכן Vivelle ואף Estraderm (כולם ביו-זהים).
3. ג`ל למריחה על העור Estrogel (ביו-זהה).
4. קרם מקומי Estrasorb (ביו-זהה).
5. קרם לנרתיק Estrace (ביו-זהה).
6. טבעת לנרתיק Estring (ביו-זהה).

תכשירי פרוג`סטרון סינטתיים- (Progestin) או ביו-זהים לאחר תהליך מיקרוניזציה:
1. תכשירים לאחר מיקרוניזציה בצורת גלולה (Prometrium) או ג`ל לטיפול מקומי בנרתיק (Prochieve 4%), שניהם ביו-זהים.
2. גלולת Ovrette של פרוג`סטרון מסוג norgestrel (אינו ביו-זהה).
3. גלולת Aygestin של פרוג`סטרון מסוגacetate Norethindrone (אינו ביו-זהה).
4. גלולת Micronor או גם Nor-QD של פרוג`סטרון מסוג Norethindrone (אינו ביו-זהה).
5. גלולת Amen או Cycrin או Provera של פרוג`סטרון מסוג medroxyprogesterone acetate או MPA (אינו ביו-זהה).

תכשירים משולבים של אסטרוגן ופרוג`סטרון:
1.גלולת Premarin בשילוב עם MPA ידוע כ-Prempro וגםPremphase , אינה ביו-זהה.
2. גלולת Femhrt שהיא שילוב של גלולות Estinyl ו-Aygestin, אינה ביו-זהה.
3. גלולת Activella או המדבקה העורית Combipatch, שהן שילוב של גלולות Estrace ו-Aygestin, ביו-זהה רק לגבי מרכיב האסטרדיול שלה.
4. גלולת Prefest שהיא שילוב של Estrace ו-noregestimate, ביו-זהה רק לגבי מרכיב האסטרדיול שלה.
5. מדבקה עורית Climara Pro, היא שילוב של Estrace ו-levonorgestrel, ביו זהה רק לגבי מרכיב האסטרדיול שלה.
6. זריקה של התכשיר Depo-Testadiol, שהוא שילוב של אסטרדיול ו-testosterone cypionate.
תכשירי אסטרדיול ביו-זהים הנצרכים בצורת גלולות, הופכים בכבד ל-estrone, שהוא אסטרוגן ביו-זהה חלש יותר. אך כשהם נצרכים כמדבקה עורית הם מגיעים לדם כאסטרדיול ביו-זהה. תכשירי אסטרדיול בצורת משחה, ג`ל, או תמיסה (lotion), הנמשחים על הידיים או הרגלים מגיעים אף הם לדם ישירות כאסטרדיול ביו-זהה, אם כי לא ברור איזה אחוז מהחומר הנמשח אמנם נספג.

מאז הפסקתו טרם-עת בשנת 2002 של ניסוי WHI בו נעשה שימוש בתכשיר Prempro, ממליץ ה-FDA שהטיפול ההורמונאלי החלופי בנשים בתכשיר זה ייעשה רק במינונים נמוכים ולמשך זמן קצר להקל רק במקרים של תסמינים חמורים של גיל המעבר. המלצה זו של ה-FDA, מותירה סימני שאלה רבים לגבי אופי הטיפול בשילובים אחרים של אסטרוגנים ופרוג`סטרון. אמנם כן, Prempro הכיל אסטרוגן ספציפי (Premarin) במינון של 0.625 מיליגרם, ופרוגסטין ספציפי (Provera) במינון של 2.5 מיליגרם. האם יחס שונה של שני מרכיבי Prempro היה מביא להפחתה בתופעות הלוואי שהביאו להפסקת הניסוי? האם אופן אחר של שימוש בתכשיר זה, כלומר על ידי מדבקה עורית או על ידי קרם למריחה על פני העור, היה בטיחותי יותר? יתרה מכך, לא רק ההרהור שיחס שונה בין שני מרכיבי Prempro עשוי היה לשפר את תוצאות ניסוי WHI, אלא אף ייתכן שצורות אחרות של האסטרוגן והפרוג`סטרון המרכיבים אותו, היו משיגות אף תוצאות משופרות יותר.

לדוגמה, ניסוי קליני אחד מצא שבין הנשים שצרכו רק אסטרוגן להקל על מצוקותיהם, אלה שצרכו אסטרוגן Premarin משתן אתונות הרות, היה שיעור גבוה ב-78% של הופעת קרישי-דם, מאשר באלו שצרכו את האסטרוגן Menest, שהוא נגזר אֶסְטֶרי של אסטרוגן. עובדה נוספת הראויה למחשבה: Provera, מרכיב הפרוגסטין של Prempro, מבטל חלק מההשפעות החיוביות של המרכיב האסטרוגני של התרופה, בהשוואה למצב בו היה נכלל בטיפול המשולב הפרוגסטרון שעבר תהליך מיקרוניזציה והידוע כ-Prometrium. גם צורת הנטילה של התרופה חשובה בהקשר של הגעתה (delivery) לאתרי היעד: כאשר אסטרוגן נלקח כגלולה פומית, הוא עובר תחילה חילוף חומרים בכבד. עובדה זו מגרה ליצירה מוגברת של חומרים המסונטזים בכבד כגון CRP שהשפעתו רעה בתחום תחלואת הלב, וכן יש עלייה ברמת protein C משופעל, המגביר את קרישת הדם כמו גם את העלייה ברמת גורמי קרישה אחרים. לעומת זאת, אם נטלו את האסטרוגן בצורת מדבקה עורית, באופן שהורמון זה מגיע ישירות לדם בלי לעבור קודם בכבד, וכך אינן נגרמות תופעות קרישת היתר, והעלייה במספר האירועים הקרדיאליים שהביאה בדיעבד להפסקת ניסוי WHI.

כך אנו מגיעים לשורה התחתונה, והפעם בניגוד לשורות תחתונות של ניסויים קליניים רבים בהם דנו במרוצת השנים, אין בשורות חדשות או מסקנות חד-משמעיות שניתן להביא לנשים המתלבטות בגיל המעבר. מאמרי מערכת בכתבי-עת רפואיים רבים, מקדישים בשנתיים האחרונות מחשבה מעמיקה למה שהגדיר אחד מהם כ"מפח הנפש הגדול ביותר מזה עשרות שנים בתחום הרפואה הציבורית". אין כלל ספק שהמחשבה המקורית שמאחורי הטיפול ההורמונאלי המשולב החלופי בנשים בגיל המעבר, לא נכשלה. נשאלת השאלה האם יעמדו למוסדות המחקר, ואולי לחברת התרופות עתירות ההון, תעצומות הנפש, הסבלנות, המשאבים הכספיים, וכמובן גם מצבור של עשרות אלפי נשים שתסכמנה להשתתף בניסוי קליני יומרני מעודכן: ניסוי בו תיבחן השפעת שילובים שונים של אסטרוגן מסוגים שונים ופרוג`סטרון מסוגים שונים, ביחסים שונים בין שני מרכיבים אלה, ובצורות אפליקציה שונות. לכאורה, מדובר במספר רב של קומבינציות, כאשר רק אחת או אחדות מהן, עשויות לתת את הפיתרון המיוחל. הכוונה כמובן לאותו שילוב שימנע את תסמיני גיל המעבר, ולא יגביר את התחלואה ממחלת-לב, שבץ-מוחי או סרטן השד. משימה שנראית על פניה כבלתי אפשרית.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע

vurnubho ycghho
rputv
ci gnh xkg