12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על מניעה וטיפול באוסטאופורוזיס Osteoporosis
מאת: פרופ` בן עמי סלע    שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

שם המפגע מעיד על עצמו: Osteoporosis, עצמות שצפיפותן פוחתת עד כדי היווצרות עצם מחוררת (porous), ומסת עצם נמוכה מביאה להיחלשותה עם נטייה לשברים, בעיקר בירך, בעמוד השדרה ובעצם הזרוע בנקודת התחברותה לשורש כף היד (המכונה שבר קולֶס). שברי הירך הם היותר רציניים ומשמעותם לעתים קשה מנשוא בגרימת נכות ואבדן עצמאות בקשישים. השבר האחרון יכול לגרום באחד מכול ארבעה למוות תוך 6 חודשים, ואילו כמחצית מנפגעי שבר הירך בגיל המתקדם צפויים לאובדן כושר התנועה ותלות סיעודית באחרים.

שמונים אחוזים מבין הסובלים מאוסטאופּורוזיס הן נשים, והסיכון של אלה ללקות במפגע זה גדול מזה של הגברים משתי סיבות: ראשית, כיוון שעצמותיהם קטנות יותר ופחות צפופות, ובנוסף נשים מוּעדות לעלייה תלולה בקצב "איבוד" רקמת העצם בתקופת 5 השנים הראשונות של גיל המעבר (menopause). זאת כיוון שהשחלות מפסיקות לייצר אסטרוגן, החיוני לבריאות העצם באישה. אוסטאופורוזיס משפיעה על אחת מכול 3 נשים בגיל שמעל 50 שנה, וכ-50% מכלל הנשים עלולות לסבול משברי עצם עוד לפני הגיען לגיל 70 שנה. גם גברים מעל גיל 50 מועדים לסיכון, כאשר על אחד מתוך 12 גברים נגזר ללקות בשברים כתוצאה מאוסטאופּורוזיס לאורך חייהם.

השכיחות של אוסטאופּורוזיס נמצאת בקו עלייה בעולם, עד כי ארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז עלייה כעל מפגע בריאותי גלובלי. לעתים קרובות מתייחסים למפגע זה כאל "המגיפה השקטה", שכן תהליך איבוד העצם הוא א-תסמיני, והפרט הלוקה בו אינו מודע כלל לבעיה עד להיווצרות השבר. אין כבר ספק שריבוי הופעת שברים מחמת אוסטאופּורוזיס מסתמן כאחד מהנושאים התכופים ברפואה השיקומית של הגיל המתקדם במאה ה-21.

עצם היא רקמה חיה ודינאמית למרות חזותה הגרמית, והיא עוברת תהליך של תחלופה בה תאי עצם מורחקים ומקומם נתפס על ידי תאים חדשים בתהליך של בנייה בלתי פוסקת
(remodelling), שחשיבותו בבניה ושמירה על שלמות השלד. בתהליך תחלופת עצם זו משתתפים שני סוגי תאים: אוֹסְטֵאוֹקְלָסְטים, המפרקים רקמת עצם ישנה בתהליך ספיגה, ואוֹסְטאוֹבּלָסְטים היוצרים עצם חדשה. התאים יוצרי העצם פעילים במיוחד באופן טבעי בשנות החיים הראשונות עם גדילת השלד והתפתחותו, ומגיעים למרב פעילותם המתייצבת בתחום הגילים 25 עד 35 שנה. לאחר מכן, המגמה משתנה ויותר רקמת עצם מתחילה להיות מורחקת מאשר מתחלפת. תהליך איבוד העצם מתגבר עם הגיל בקצב של 7% מדי 10 שנים בנשים כמו גם בגברים, אך הוא מורגש במיוחד בנשים שחלפו את שלב הפסקת המחזור החודשי, ואז נמנעת מהן ההשפעה האסטרוגנית המטיבה עם העצם.

מדידת צפיפות המינרלים בעצם BMD או bone mineral density חיונית לאבחון תהליך אוסטאופּורוטי או לפני התהוות השבר. הבדיקה המקובלת והמדויקת ביותר היא במדידת הספיגה של קרני רנטגן במנת אנרגיה כפולה (DEXA), שעל אף המשתמע משמה נעשה בה שימוש במינון קרינה נמוך אף מזה של צילום רנטגן רגיל. זוהי בדיקה בטוחה ובלתי מורגשת ומשמשת להערכה וניבוי של היווצרות שברים עתידית באלה הידועים כסובלים מאוסטאופּורוזיס. על פי אמות המידה של ארגון הבריאות העולמי, רמת BMD הנמוכה ביותר מ-2.5 סטיות תקן (SD) מתחת לרמת צפיפות העצם הממוצעת באנשים צעירים בריאים בני אותו מין, מצביעה על מי שסובל מאוסטאופּורוזיס עם חשש להופעת שבר.
רמת BMD הנמוכה רק ב-1 עד 2.5 סטיות תקן מתחת לרמה הממוצעת מרמז על מצב הידוע כ-osteopenia, או חסר ברקמת עצם העלול להתפתח לאוסטאופּורוזיס. בשנים האחרונות התווספו מספר בדיקות המעבדה המודדות בדם או בשתן מרכיבים או תוצרי פרוק של רקמת עצם. כך למשל ניתן למדוד בדם רמתו של החלבון osteocalcin המהווה חלק מחלבוני העצם, או למדוד בשתן רמת הידרוקסיפרולין שהיא חומצה אמינית הנמצאת בקולאגן, חלבון שכיח של סחוס ועצם. חומר אחר הנמדד היום בשתן הוא ממשפחת מצליבי הפּירידוליניום המהווים חלק בקולאגן, ורמתם בשתן עולה ביחס ישר להרס או לספיגת רקמת העצם כמו זו המתרחשת באוסטאופורוזיס.

בערך 80% ממסת העצם המרבית באדם נקבעת באופן תורשתי, ואילו 20% הנותרים מושפעת על ידי גורמים סביבתיים וסגנון חיים. אף כי רק כחמישית מהגורמים המשפיעים על בריאות העצם, נמצאים לכאורה בתחום הניתן להשפעה סביבתית והתנהגותית, עדיין יש משמעות חיובית לגורמי תזונה למשל, שעשויים להיטיב עם העצם ולהקטין את איבוד העצם בשלבי חיים מאוחרים. לדוגמה, צריכה נאותה של סידן בגיל הילדות ופעילות גופנית הם בעלי תפקיד חיוני בשמירה על מסת עצם מרבית. בגיל המבוגר, מזון עשיר בסידן וויטמין D במשולב, ותרגילים של הכרוכים בנשיאת משקל הגוף כגון הליכה או טיפוס במדרגות תורמים לעלייה בצפיפות העצם. לעומתם, שחיה, שאינה כרוכה בנשיאת משקל הגוף, אינה חיונית בהגדלת צפיפות העצם. השפעה שלילית לעומת זאת על צפיפות העצם מעבר לגיל מתקדם, כוללת מחלת שחלות או כשל מוקדם שלהן, הפסקת המחזור החודשי או ניתוח להרחקת הרחם בגיל מוקדם, עישון, צריכת יתר של אלכוהול, צריכה ממושכת של קורטיקו-סטרואידים ומחלות אחדות.

כרגע, לא קיימות שיטות יעילות לשחזר רקמת עצם באיכות גבוהה שאבדה לרמתה הנורמאלית, אם כי ממש לאחרונה אושרה לשימוש תרופה חדשה, Teriparatide, שפעולתה בעידוד בניית עצם, ולה תוקדש כתבה נפרדת. מטרת הטיפול הרפואי המקובל היום היא למנוע התפתחות של אוסטאופּורוזיס באלה הנמצאים בדרגת סיכון, ולהקטין את הסיכון של שברים באנשים מאובחנים עם אוסטאופּורוזיס על ידי מניעת איבוד נוסף של רקמת עצם. ואמנם רוב התרופות המצויות משמשות כנוגדות ספיגת עצם להאטת התהליך ההדרגתי של התדלדלות העצם. לאחרונה מתחילות להיות זמינות גם תרופות העוזרות לבנייה מחדש של העצם השלדית. אחד הטיפולים הרווחים ביותר הוא טיפול הורמונאלי תחליפי (HRT) על בסיס אסטרוגן (בתוספת פרוגסטין לנשים עם רחם), היעיל למניעת אוסטאופּורוזיס בנשים שלאחר חדלון הווסת הנמצאות בדרגת סיכון גבוהה לאיבוד רקמת עצם. טיפול הורמונאלי זה מאט באופן בולט את תהליך איבוד העצם. נטילת טיפול הורמונאלי חליפי זה משך 5 שנים לפחות, יכול להפחית את סכנת השברים ב-50% בתקופת הטיפול.
יש הממליצים שכל הנשים המתקרבות לגיל חדלון הווסת להתחיל בטיפול הורמונאלי, אך בעיקר לאלה בסיכון גבוה על רקע משפחתי למשל. אלא שלא כל הנשים מגלות סובלנות לטיפול זה, או אף מסכימות להתחיל בו. בעיקר נעוצה התנגדות זו בחשש מהסתכנות מוגברת בסרטן השד (לאחר 5 שנות טיפול) או חשש מוגבר להופעת פקקת ורידים עמוקים (DVT). לגברים עם אוסטאופּורוזיס שנגרמה על ידי תת-פעילות של בלוטות המין המתבטאת ברמות טסטוסטרון נמוכות, ישנה אופציה של נטילת הורמון זה, אך יש בה חשש להגברת מחלות של בלוטת הערמונית או אף מחלת לב.

ביפוספונטים, כגון דידרונל או פוסלן, מקובלים כתרופה יעילה להאטת איבוד העצם או אף העיכוב תהליכים אוסטאופורוטיים עתידיים. הביפוספונטים הם אנלוגים סינטתיים של פירופוספט והם נקשרים בחוזקה לגבישי הידרוקסי-אפטיט בעצם ומעכבים בכך את תהליכי ספיגת העצם על ידי התאים מעכלי-העצם, האוסטאוקלסטים. הביפוספונטים מעכבים את המסלול של mevalonate, חומר חיוני בביוסינטזה של כולסטרול, וגם משרים את מות התאים האוסטאוקלסטים בתהליך הידוע היום כאפופטוזיס. בכך מביאים ביפוספונטים להאטת תהליך ספיגת העצם, ומתאפשרת פעולה יותר יעילה של התאים בוני העצם, האוסטאובלטים. בשנים האחרונות נכנסו לשימוש ביפוספונטים של "הדור השני" לטיפול באוסטאופורוזיס, alendronate ו-risedronate. שתי תרופות אלה כוללת אטום של חנקן במבנה הכימי המעגלי שלהן, שלא נכלל בתרופות הדור הראשון, והוא שמחזק את פעילותן האנטי-אוסטאוקלסטית של הביפוספונטים. Alendronate, המשווק על ידי חברת Merck בשם המותג Fosamax, מומלץ לטיפול באוסטאופורוזיס בנשים עם חדלון הווסת, וכן בגברים, עם הדגשה שהיא מתאימה גם לאלה הנוטלים קורטיקוסטרואידים. Alendronate נמצא יעיל בהגדלת צפיפות העצם ובהפחתת יצירת שברים בעמוד השדרה, בזרוע ובירך. המינון המקובל הוא 10 מיליגרם ליום בטבלית אחת, או נטילה שבועית חד פעמית של טבלית 70 מיליגרם. תופעות לוואי לתרופה זו כוללות מחושי קיבה קלים ולעתים דלקת בושט.

תרופה ביפוספונטית נוספת היא Risedronate המשווקת על ידי Procter & Gamble בשם המותג Actonel, אושרה לטיפול בעיקר בנשים בגיל חדלון הווסת, להפחתת סיכוני שברים, ולמניעת אוסטאופורוזיס גם באלו המטופלות לאורך זמן בקורטיקו-סטרואידים. תרופה זו משפיעה בהפחתת הופעת שברים בחוּליות עד תקופה של 3 שנים, אם כי יש ראיות להשפעת התרופה גם בהפחתת המקרים של שברים בעצמות לא-חולייתיות. תוספת למאגר התרופות לטיפול ומניעת אוסטאטופורוזיס היא הקבוצה הידועה כ-SERM או selective estrogen receptor modulators. התרופות האחרונות מספקות לעצם את ההשפעה האסטרוגנית החיובית, בלי שהם גורמות לתופעות לוואי כגון הגברת סרטן השד או רירית הרחם העלולות להיגרם מטיפול אסטרוגני.

תרופה נוספת של חברת Eli Lilly הנמכרת כ-Evista
(Raloxifen) היא דוגמה לתרופה מקבוצת ה-SERM, הניתנת לנשים עם צפיפות עצם נמוכה בעמוד שדרתן, כדי למנוע נזק לחוליות השדרה. לא רק שתרופה זו מגבירה את צפיפות העצם בירך ובעמוד השדרה, היא גם מראה השפעה חיובית בהורדת רמת כולסטרול-LDL (הכולסטרול "הרע"). Raloxifen מעלה את צפיפות העצם בממוצע ב-2% על פני שנתיים ב-60 עד 70% מהמשתמשים, ומקטינה למחצית את הסיכון לשברי חוליות. תופעות לוואי שנרשמו בשימוש ברלוקסיפן כוללות גלי חום וסומק בפנים (flushes) והזעה וכן מקרי פקקת בורידים עמוקים (DVT).

תרופה אחרת שרופאים ממליצים עליה בעיקר לסובלים בשברי חוליות מכאיבים היא ההורמון קלציטונין המשווק על ידי חברת Novartis כ-Miacalcin, כיוון שיש לה השפעה מאלחשת, אלא שהיא צריכה להינתן בזריקה תת-עורית, או בתרסיס תוך-אפי. כמו כן מחיר תרופה זו יקר, ועד כה שימושה מוגבל לאותם מקרים עם כאבי שברי עצם ממושכים. בתקופה מסוימת עלתה קרנו של טיפול בתוספי פלואוריד להגדלת צפיפות העצם, אך מגרעתו היא בכך שהעצם הנוצרת בהשפעתו היא אנומלית עם נטייה להישבר. לכן טיפול בפלואורידים אינו מקובל יותר כיום. תרופה אחרת הנמצאת כעת בשלב הערכה מתקדם בניסויים בבני-אדם היא Strontium ranelate, שהיו לה הישגים במניעת ספיגת עצם במודלים בחיות מעבדה.

ולסיום, אולי מעט על טיפול עתידי באוסטאופורוזיס שעשוי להתברר כבעל יתרונות אם כי עצם הטיפול הזה התגלה באקראי. בעשור האחרון יש מחקר רב ושימוש מתגבר בתרופות ממשפחת הסטטינים (statins) להורדת רמת כולסטרול בדם, כאמצעי למלחמה במחלות לב. הסטטינים מעכבים את השלב האנזימטי הראשון במסלול המביא לסינטיזת כולסטרול, HMG CoA reuctase, אך כמקובל לגבי תרופות רבות יש להם גם השפעות נלוות. ניסויים בחיות מעבדה, בעיקר מכרסמים כחולדות ועכברים, הראו שסטטינים מעודדים יצירת עצם גם בניסויים בגוף החיה, וגם במדידת השפעתם על תאי עצם בתרבית רקמה. כנראה שהשפעה מפתיעה וברוכה זו של הסטטינים נובעת מעידוד ביטויו של הגן BMP-2 או bone morphogenetic protein-2 בתאי עצם. מוקדם כמובן להעריך את יתרונות סטטינים בטיפול בבני-אדם לגבי יצירת עצם, שהרי בעבר כבר נוכחו לדעת שלא כל תרופה שנותנת תוצאות מבטיחות בעכברים, מקיימת הבטחות אלה בבני-אדם.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע