12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: עוד על דרכים מושכלות לנבא מחלה קרדיו-וסקולארית בנשים
מאת: פרופ' בן-עמי סלע   שמור מאמר למועדפים

כתבה בנושא לחץ דם בעיות לב מחלות לב אצל נשים, בריאות האישה נשים.



פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה , אוניברסיטת תל-אביב.



במסגרת זו כבר העלינו בשלוש השנים האחרונות בשני מאמרים מספר מאפיינים של מחלה קרדיו-וסקולארית בנשים בהשוואה לגברים, ואת "קיפוחן" של נשים בהקשר של גילוי מוקדם של מחלת לב הממשמשת ובאה.

ב-20 השנים האחרונות נרשמה התקדמות מרשימה בהבנת מחלות כלי-דם ולב בנשים, וממצאים אחרונים מסייעים להבין מדוע מחלות אלה כולל שבץ מוחי, קשות יותר לאבחון מוקדם ואף לטיפול בנשים דווקא.

התסמינים של התקף לב בנשים לעתים שונים מאלה בגברים, מדדים אבחוניים סטנדרטיים אינם מנבאים בנשים בעיות לב באותה אמינות כפי שמקובל בגברים, וחשוב מכך-נשים עלולות שלא להפיק את מרב התועלת מטיפולים כמו צנתורים או אף מניתוחי מעקפים.



מחלת לב היא הסיבה המובילה לתמותה בנשים, ועד כמה שהנתון הבא יישמע מפתיע, עדיין גדול סיכונה של אישה להיות מוכרעת ממחלת-לב גדול פי-9 לערך מזה המיוחס לסרטן השד.

מחקר גדול להערכת תסמונת אי-ספיקת לב בנשים הידוע כמחקר WISE, סייע להפנים את העובדה שמחלת לב, בדומה לסרטן, אינה מחלה בודדת, אלא משלבת בתוכה מספר מפגעים. נמצא במחקר WISE שנוהל על ידי Noel Merz מהמרכז הרפואי Cedars-Sinai בלוס-אנג'לס, שנשים רבות לוקות בצורה של מחלת לב הידועה כ"מחלת אי-תפקודם של כלי דם כליליים זעירים" (coronary microvascular dysfunction disease), שאינה ניתנת לגילוי באמצעים אבחנתיים סטנדרטיים, ולכן אינה מתגלה ואינה מטופלת בנשים רבות.



ראה שהתקפי לב אמורים להתרחש פחות בנשים לפני גיל הפסקת הווסת מאשר בגברים באותו גיל, יתרון שהיה מיוחס שנים רבות לפעילות האסטרוגנים בגופן. אך רופאים היו גם סבורים שנשים פיתחו מחלת לב מאותן סיבות שגרמה לה בגברים: טרשת עורקים שהגבילה שפיעת דם בעורקי הלב הכליליים וממילא הגבילה את הזנת שריר הלב בחמצן וגורמי הזנה אחרים. כתוצאה מכך, השיטות שהיו בשימוש לאבחן ולטפל במחלות לב בנשים, היו מבוססות על ממצאי מחקרים שנערכו בעיקר בגברים. בגישה "חד-מינית" זו, אלה עם תסמינים כגון כאבים בחזה, עוברים קודם מבחני מאמץ לא-חודרניים, לקבוע האם הלב מקבל מספיק חמצן כאשר הוא מתאמץ יותר.

אם מבחני מאמץ אלה היו מצביעים אמנם על שפיעה בלתי-מספקת של דם בכלי הדם של הלב, השלב הבא היה מיפוי כלי הדם של הלב (coronary angiography) בו קרני X יכולים לגלות את החסימה בכלי הדם, ואת גודלה.

גילוי חסימה זו מאפשר לשטח אותה על ידי בלון, או לפתוח אותה בעזרת תומכן, ובמקרים קיצוניים יותר "עוקפים" אותה בעזרת שתל (vessel graft).



בשנות ה-70, יזמו מכוני הבריאות הלאומיים, NIH, מחקר להערכת פרוטוקול סטנדרטי זה, והיה זה המחקר הקרדיאלי הגדול הראשון שכלל גם נשים, שהיוו כרבע מכלל 25 אלף המשתתפים במחקר זה.

הממצאים היו החלט מפתיעים: אישה עם ממצאים פתולוגיים במבחני המאמץ הייתה בעלת סיכון הגבוה פי-4.5 גדול יותר מאשר גבר עם ממצאים דומים, להימצא תקינה במיפוי כלי הדם שלה (angiogram), דהינו ללא כל חסימות כלי-דם. באותה עת פרשו החוקרים ממצא אחרון זה בכך שמבחני מאמץ אינם אמינים בנשים, ואף הסיקו שלנשים יש שיעור נמוך בהרבה של מחלת כלי דם כליליים מאשר גברים.

הסיבה לכאבי החזה בנשים נותרה אז בלתי מפוענחת.



בתקופה שחלפה מאז אותם ממצאים "חסרים" של שנות ה-70, נרשמה התקדמות ניכרת באבחון ובטיפול במחלת לב כלילית, אם כי רמת התמותה ממחלות קרדיו-וסקולאריות פחתה באופן מתמיד.....בעיקר בגברים. נשים שעברו טיפולים אנגיופלסטיים או ניתוחי מעקפים, לא הראו את אותה התאוששות ויתרונות לבריאות ליבן, כפי שהיה הדבר בגברים.

יותר נשים מאשר גברים סבלו התקפי-לב או אי-ספיקת לב גדושה (congestive heart failure), ואפילו חלק מאותן נשים בהן כלי הדם נמצאו חופשיים מחסימות, המשיכו לפתח מחלת אי-ספיקת לב, ואף למות ממנה.



נכון לשנת 2000 נפטרו מדי שנה בארה"ב 60 אלף יותר נשים מאשר גברים ממחלת לב. ואמנם, בשנת 1996 החליטו ב-NIH שההבדלים הבין-מיניים האלה במאפייני מחלת הלב לא ניתנים יותר להכחשה, שכן לא רק יותר נשים מתות ממנה, אלא אף בנשים חולות-לב נדרשים תקופות אשפוז ממושכות ואף יקרות יותר מבחינת הטיפולים שהנשים עוברות. לכן יזמו את מחקר WISE שנועד לענות על 3 שאלות:

1. כיצד מתאפשר למחלת אי-ספיקת לב להתפתח בנשים למרות שלא נמצאה בהן חסימת עורקים כליליים?

2. האם שיטות הדמיה אחרות תאפשרנה הערכה טובה יותר של אי-ספיקת לב בנשים אלו?

3. מה התפקיד של אסטרוגנים והורמונים "נשיים" אחרים בהתחוללות מחלת-לב?

למחקר זה גויסו כאלף נשים שחוו כבר כאבי-חזה כרוניים חמורים באופן שהצדיק ביצוע אנגיוגרפיה של כלי הדם הכליליים.

נשים אלה רואיינו לגבי ההיסטוריה של כאבי החזה שלהן, איכות חייהן וכן לגבי מצבי דיכאון בעברן. הן עברו בדיקות מעבדה לגורמי-סיכון למחלת לב, כולל אנגיוגרפיה של העורקים הכליליים. בנוסף, הן עברו בחינת כלי הדם בשיטת אולטרה-סאונד המאפשרת בחינת מבנה דופן כלי הדם.

נשים עם עורקים כליליים חסומים, עברו תהליכי אנגיופלסטיקה או שהן נותחו ניתוחי מעקפים. כל משתתפות המחקר היו במעקב וניטור לפחות שנה לאחר תחילת המחקר, לברר התמשכות כאבי-חזה, או אירועים של התקפי-לב או שבץ מוחי.

כצפוי, ברבות מהנשים הסימפטומטיות עם כאבי-חזה, נמצאו אנגיוגרמות תקינות לחלוטין, אם כי ברבות מהאחרונות נמצאו תוצאות בלתי תקינות במבדקי התפקוד הווסקולארי. העורקים הכליליים וכלי הדם הקטנים יותר המזינים את הלב בנשים אלו לא הראו התרחבות (dilation) נאותה, באופן שתאפשר לנפח דם גדול יותר לשפוע דרכם.

בעיקר היה החשוב הממצא של התקשחות (stiffening) של כלי הדם הקטנים המזינים את הלב, תופעה שהוגדרה כ-coronary microvascular dysfunction או גם microvessel disease.



לחלק מהקרדיולוגים, הגילוי של מחלת כלי-דם קטנים של הלב בנשים היה בבחינת "התגלות". הדבר סייע להסביר מדוע נשים כה רבות עם מחלת אי-ספיקת לב "הוחמצו" ואף לא טופלו בהתאם: הפרוטוקול הסטנדרטי זיהה רק חסימות בעורקים הכליליים הראשיים. מחלת כלי הדם הקטנים יכולה אף להסביר מדוע רק בחלק קטן מהנשים מופיעים התסמינים האופייניים למחלת עורקים כלילית של כאבי חזה חריפים. במקום אלה, הן חשות בעיקר תחושת אי-נוחות בלתי ממוקדת בחזה, עייפות, או קוצר-נשימה תחת מאמץ או אפילו תוך ביצוע פעילות יומית שגרתית, תסמינים הנראים על פניהם פחות ספציפיים ולבטח פחות דרמטיים מאלה המבשרים חסימה של כלי דם על ידי קריש דם.

מחקר WISE הסביר לכאורה מדוע נשים שעברו פתיחת כלי-דם או ניתוח מעקפים לא נהנו מהיתרונות של הליכים אלה בדומה לגברים. אם מתרחשת בו-זמנית מחלת כלי-דם כליליים אך גם מחלת כלי-דם קטנים באותן נשים, פתיחת כלי הדם הכליליים בלבד, לא תספיק על מנת לתקן את מצב הלב.



מדוע וכיצד מתפתחת אותה מחלת כלי-דם קטנים של הלב בנשים? תהליכי דלקת הם החשוד העיקרי, שהרי יש כבר הכרה גורפת בדבר מעורבותם בטרשת כלי-דם. יש הגורסים שמדובר בתהליכים אוטו-אימוניים בהם הגוף מגיב ביצירת נוגדנים כנגד מרכיבי הגוף עצמו, שהם בדרך כלל יותר שכיחים בנשים מאשר בגברים.

מחקר WISE מצא ששלושה חלבונים הקשורים למצבי דלקת-CRP, הציטוקין IL-6 וכן SAA או serum amyloid protein, חשובים במיוחד, שכן בהשוואה לנשים עם רמה נמוכה של שלושה חלבונים אלה, נשים עם רמה גבוהה שלהם היו בסיכון הרבה יותר גדול לאירועים כליליים או אף למוות תוך 5 שנים, למרות שלא בהכרח היו בעלות חסימות בכלי הדם שלהם. ממצא זה הוליך למסקנה שמדידת שלושת הסמנים האמורים יכולה לסייע לאושש או לשלול מחלת כלי דם קטנים של הלב בנשים.



ניתוחים שלאחר המוות תומכים בגישה זו. הם מראים שנשים שנפטרו מהתקפי-לב הן בעלות ממצאים פתולוגיים שונים מאלה שמוצאים בגברים.

אצל הגברים נוטה הרובד הטרשתי (plaque) להיווצר על ידי הצטברויות מקומיות-נקודתיות שבולטות לחלל הפנימי (lumen) של כלי הדם, או שהרובד הטרשתי מתחפר לתוך קיר כלי הדם. בנשים לעומת זאת, הרובד הטרשתי מפוזר באופן בלתי אחיד סביב השטח הפנימי של דופן כלי הדם, שמתאים יותר לתהליך דלקת כרונית. כאשר תוצרי תהליך דלקתי נעים בזרם הדם, הם עלולים לגרום להתקלפותם של תאים בדופן הפנימית של כלי הדם, וכך נוצרים תנאים המקלים על היווצרות מוקדים להיווצרות רבדים טרשתיים קטנים עמוסים בכולסטרול. רבדים אלה מקשיחים את הדופן הפנימית של כלי הדם בנשים, באופן שאינו גורם לקרע (rupture) כפי שמתרחש בדרך כלל בהתקפי-לב בגברים, אלא גורם דווקא לתהליכי שחיקה בדופן כלי הדם בנשים. בניסיון לתקן תהליכי שחיקה אלה, ממריץ את התהליך הדלקת ומעודד יצירת קרישי-דם זעירים, שהם גורמי סיכון אפשריים להתקפי-לב בנשים הנובעים ממחלת כלי-דם קטנים.



אך דלקת אינה הסיבה היחידה לאי-תפקוד של כלי דם כליליים זעירים.

מחקר WISE שפך אור על מספר גורמי סיכון למחלת לב בנשים:

א. לחץ-דם מוגבר בנשים לפני חידלון הווסת, ובמיוחד בנשים צעירות, שכן הוא גורם לנזק בתאים בדופן הפנימית של כלי דם כליליים, וכך נוצר גירוי של תאי מערכת החיסון שמזינים ומעודדים תהליכי-דלקת.

ב. מחקר WISE מצא גם שנשים הסובלים מחסר-דם (אנמיה) הן בעלות סיכון גבוה יותר למחלות לב מאשר נשים בהן רמות תקינות של המוגלובין. ההיגיון כאן נראה פשוט: ככל שיש לאישה פחות כדוריות דם אדומות ופחות המוגלובין (החלבון הנושא חמצן) אספקת החמצן לשריר הלה תימצא מקופחת.

ג. נמצא שנשים עם תסמונת השחלה הפוליציסטית (השחלה הרב כיסייתית) הן ברמת סיכון מוגברת למחלת לב. תסמונת זו שהיא נפוצה יחסית ומהווה את הסיבה העיקרית לעקרות בנשים, מאופיינת על ידי מספר מרכיבים של התסמונת המטבולית, לפיה בנשים אלה יש לחץ-דם מוגבר, רמת סוכר מוגברת, השמנת-יתר, רמת LDL-כולסטרול גבוהה, כל אלה כמובן גורמי סיכון ידועים לטרשת עורקים ומחלות כלי-דם ולב.



מה היה פגום בהערכה המוקדמת של גורמי סיכון למחלת-לב בנשים שהייתה נהוגה עד כה ?

הרופאים נהגו להתייחס בדרך כלל לגורמי-סיכון כגון גיל, רמת כולסטרול, יתר-לחץ דם, עישון, וסוכרת. גורמי סיכון אלה שובצו בהתאם לתוך טבלת הסיכונים של אדם ללקות באירוע לב או שבץ-מוחי במהלך 10 שנות הקרובות, כל אלה על פי מחקר Framingham המפורסם, שהתבססו על נתונים של מעקב בן למעלה מ-50 שנה אחר אנשים מגיל צעיר ועד הזדקנותם באזור בוסטון.

בהתאם לטבלת הסיכונים זו, נתוני הפרט הממלא את "שאלון הסיכון למחלת לב כלילית על פי Framingham", מחושבים באופן שמחשב את דרגת הסיכון של אותו פרט ללקות באירוע לבבי או דומה במהלך 10 השנים הקרובות.

אגב, כל אחד מהקוראים הנאמנים של מאמר זה, שאינם סובלים מבעיות קרדיו-וסקולאריות ידועות, יכול להיכנס לאתר של ה-NIH ולמלא בעצמו את השאלון לגבי סיכויו שלו להיות מוטרד בעשור הקרוב מבעיות אלה.
כתובת האתר: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/risk_tbl.htm.


הבה נדגים מקרה אקראי של אישה ממוצעת בערכיה המחייבים לפי מדד Framingham: היא בת 55 שנה (מה שמעניק לה 8 נקודות סיכון), רמת הכולסטרול הכולל בדמה 210 מיליגרם לדציליטר (מה שמעניק לה 4 נקודות סיכון), היא אינה מעשנת (וכך נזקפים לזכותה 0 נקודות סיכון), רמת הכולסטרול "הטוב" HDL שלה 53 מיליגרם לדציליטר (0 נקודות סיכון) ולחץ הדם הסיסטולי שלה 125 מילימטר כספית (1 נקודות סיכון). סה"כ נרשמו לה 13 נקודות סיכון שעל פי הטבלה הממוחשבת האמורה מצביעים על 2% סיכון ללקות באירוע קרדיו-וסקולארי ב-10 השנים הבאות.

הבה ניקח כדוגמא אישה אחרת באותו גיל עם מדדים "פחות מחמיאים": היא בת 55 שנה (8 נקודות סיכון), רמת הכולסטרול הכוללת שלה 300 מיליגרם לדציליטר (מה שזוקף לחובתה 5 נקודות סיכון), היא מעשנת בקביעות (3 נקודות סיכון), רמת ה-HDL שלה 36 מיליגרם לדציליטר נמוכה יחסית (2 נקודות סיכון) ולחץ-דמה הסיסטולי עומד על 140 מילימטר כספית והיא מטופלת לאיזונו (2 נקודות סיכון), ובסך הכל 22 נקודות סיכון שמקנים לה על פי הטבלה הממוחשבת סיכון של למעלה מ-30% לחוות אירוע קרדיו-וסקולארי במהלך 10 השנים הקרובות.

טבלה משוקללת נוספת מתרגמת את הסיכון לאירוע לב ממשמש ובא המבוטא באחוזים לרמה הממשית של סיכון זה: מי שנקבע לה סיכון של 5% לאירוע בעשור הקרוב היא בקטגוריה של "סיכון נמוך"; מי שהיא בדרגת סיכון של 5-10% היא בקטגוריה של "סיכון נמוך עד ממוצע"; זו שנקבעה לה דרגת סיכון של 10 עד 20% נחשבת בקטגוריית סיכון "ממוצעת עד גבוהה" ואילו נשים עם דרגת סיכון של 20% ומעלה נכללות מבחינה רפואית בקטגוריה של סיכון גבוה ומוחשי.



טבלאות כגון אלה מקלות על רופאי המשפחה להחליט האם לנקוט באמצעים מניעתיים מתונים או אף אגרסיביים יותר כדי להקדים רפואה לאירוע לב, בנוסח של טיפול באספירין בעיקר בנשים מעל גיל 65 שנה), הקפדה יתרה על לחץ הדם, או הפחתת רמת הכולסטרול בעזרת סטאטין.

הבעיה לגבי חישובי סיכון עתידיים אלה הייתה בכך שעד 20% מכלל התקפי הלב התרחשו בנשים ללא אף אחד מחמשת גורמי הסיכון הנכללים במודל Framingham, חלקית משום שמודל זה אינו כולל מדדי דלקת או נטייה משפחתית תורשתית, שנים מהגורמים התורמים למחלת כלי-דם ולב.

בעייתיים ביותר הם המקרים של נשים הנכללות בקבוצת הסיכון הממוצעת (moderate risk). התברר במרוצת השנים שחלק מנשים אלה היו למעשה בדרגת סיכון גבוהה יותר מ"ממוצעת", והיו זכאיות לטיפולים תרופתיים מונעים נמרצים יותר. לכן החלו כוללים בטבלת מדדי הסיכון גם את מדד ה-CRP, והממצאים היו משמעותיים: אישה שנקבעה בדרגת סיכון ממוצעת על פי סולם Framingham, אלא שנקבע לה ערך CRP הגבוה מ-3.0 מיליגרם לדציליטר, צריכה להיכלל בקטגוריה של "סיכון גבוה" לאירוע לב בעשור הקרוב, גם אם רמת הכולסטרול שלה תקינה.



חוקרים במרכז הרפואי Brigham & Women's הנודע בבוסטון, בראשות האפידמיולוג החשוב Paul Ridker, לקחו על עצמם משימה בפיתוח דגם או מתאר של גורמי סיכון לנשים על ידי שילוב בו של גורמי הסיכון "החדשים" כגון CRP ורקע משפחתי. חוקרים אלה בחנו 35 גורמי סיכון בקרב 24,558 נשים בריאות בגיל 45 שנה ומעלה שנכללו בחקר הנשים המפורסם Women's Health Study.

נשים אלה נמצאו במעקב רפואי הדוק למשך 10 שנים. בסוף התהליך פיתחו Ridker ואנשיו דגם המכיל 8 גורמי סיכון, 5 מהם המוכרים והמקובלים שהופיעו למעלה (גיל, עישון, לחץ-דם סיסטולי, רמת HDL וסך רמת כולסטרול) ולאלה נוספו עוד 3 גורמי סיכון: CRP, מחלות לב שהופיעו בהורים בגיל מתחת ל-60 שנה ורמת המוגלובין-A1C, כמדד להקפדה על רמת הסוכר בנשים עם סוכרת.

ממצאים אלה של Ridker, בעיקר לגבי רמת CRP גבוהה (מדד לדלקת) נמצאו חיוניים במיוחד בנשים בריאות גם אם רמת הכולסטרול שלהן ולחץ-דמן היו תקינים. כל הממצאים הללו שכנעו בצורך לעדכן את סולם הסיכונים על פי Framingham, וכך נולדה לאוויר העולם טבלת סיכון חדשה ומעודכנת (Reynold's Risk Score) המכילה בנוסף ל-5 גורמי הסיכון הקודמים שלושה גורמים נוספים: רמת ,CRP רמת HbA1cלהערכת סוכרת ותחלואת לב בשני ההורים שהופיעה אצלם לפני גיל 50 שנה.

מאמר חשוב שהתפרסם ב-JAMA ב-14 בפברואר 2007 אכן הראה ש-40 עד 50% הנשים שנכללו קודם לכן על פי סולם הסיכון של Framingham בדרגת סיכון "ממוצעת" (moderate), "דורגו מחדש" כעת על פי סולם Reynold's כבעלות סיכון "גבוה" או "נמוך". גם כאן יוכלו קוראנו הנאמנים לבחון את רמת סיכונם בעצמם על ידי כניסה לאתר: http://www.reynoldsriskscore.org/Default.aspx.



הנה כי כן, הביטוי "הקדם רפואה למכה" עדיין אקטואלי כשהיה, ומקלים עלינו ללא הרף לדעת מה סיכויינו לשרוד את העשור הבא בריאים ושלמים.

אך מעבר לפלפולים האפידמיולוגיים, החשוב ביותר הוא לשמור על אורח חיים בריא באכילה, בפעילות גופנית, באי-עישון, ובמעקב אחר מדדים של לחץ-דם, גלוקוזה, כולסטרול, וכן.....גם CRP.



בברכה, פרופ' בן-עמי סלע