12308 מאמרים - מנוע לחיפוש מאמרים - פרסום מאמרים חינם

נושא המאמר: על הבּנזודיאזֶפּינים (benzodiazepines) השומרים עלינו מפני חרדה כמעט 50 שנה - chlordiazepoxide - meprobamate - glutethimide
מאת: פרופ` בן עמי סלע ci gnh xkg   שמור מאמר למועדפים

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפאה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשנכנסו בתחילת שנות ה-60 לשוק התרופות שתי התרופות החדשות, chlordiazepoxide הידועה כ-Librium ו-Ddiazepam המוּכּרת כ-Valium, החלה תקופה חדשה בטיפול בחרדה ובנדודי שינה. שתי תרופות אלה היו הסנוניות הראשונות ממשפחת ה-benzodiazepines, והן התבררו עד מהרה כיעילות יותר ובטוחות הרבה יותר מהתרופות של הדור הקודם-בּרבּיטוּרטים, meprobamate ו-glutethimide ששמשו לאותם מצבים. משך שנים רבות כיכבו ליבריום וואליום כתרופות ההרגעה הפופולאריות ביותר, ואם כי משנות ה-80 חלופות חדשות החלו להופיע, עדיין תרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים ניצבות על מקומן, ועתידן עדיין לפניהן.

כיום, כשני תריסרי תרופות מרשם ממשפחת הבנזודיאזפינים נמצאות בשימוש, ונזכיר כאן את היותר ידועות: Alprazolam (שם מותג Xanax) למצבי חרדה, Oxazepam (שם מותג Serax) ו-chlordiazepoxide (שם מותג Librium) למצבי חרדה ולגמילה מאלכוהול, Flurazepam (שם מותג Dalmane), וכן Temazepam (שם מותג Restoril) ו-Triazolam (שם מותג Halcion) לטיפול בנדודי שינה, Lorazepam (שם מותג Ativan) ו-Clonazepam (שם מותג Klonopin) למצבי חרדה, נדודי שינה ופרכוסים, וכמובן Diazepam (שם מותג Valium) לטיפול בחרדה, פרכוסים וגמילה מאלכוהול. תרופות אלה נבדלות ביניהן במשך הזמן החולף מנטילתן ועד לתחילת השפעתן, שיכול להיות מהיר, איטי או ממוצע, וכן הן נבדלות בפרקי הזמן הדרושים להרחקתן מהגוף. מבחינת משך הפעולה שלהם בגוף מתחלקים הבנזודיאזפינים לכאלה בעלי משך פעולה קצר (triazolam הפועל כשעתיים), אלה בעלי טווח פעולה בינוני כמו Alprazolam עם משך פעולה של 6-14 שעות, ואילו diazepam או וַאליוּם הפועל משך 32 עד למעלה מ-100 שעות. בנזודיאזפינים בעלי פעולה מהירה, שטווח פעילותם קצר נמצאים בשימוש לטיפול בנדודי שינה מסיבה כלשהי, כולל דיכאון.

בשל העמידות העלולה להתפתח לתרופות אלה וכן בשל התלות שעלולים לפתח כלפיהן, ה-FDA מאשר שימוש בתרופות אלה רק למשך 5 שבועות לכל היותר, אם כי במציאות משתמשים בהן לתקופות ארוכות בהרבה. מספר בנזודיאזפינים ניתנים היום לרכישה בצורה גלולה מצופה באופן שחלק מהחומר משתחרר מיד, וחלקו האחר משתחרר באיטיות. יתרון השחרור המתמשך של התרופה מבטיח השפעה פרמאקולוגית ארוכה יותר להבטיח שינה רציפה ובלתי מופרעת כמו גם פיקוח יותר ממושך על תופעות חרדה. התרופות השונות ממשפחת הבנזודיאזפינים נבדלות ביניהן בעוצמתן ולדוגמה 0.5 מיליגרם של alprazolam הידועה כ-Xanax, שוות-ערך ל-10 מיליגרם של Valium. יש חשיבות רבה להבדלי עוצמה אלה בפרט במטופלים העוברים מתרופה אחת לאחרת, כאשר חייבים להקפיד על שינוי במינון בהתאם לאופי התרופה החדשה.

מנגנון הפעולה של בנזודיאזפינים: תרופות אלה פועלות על ידי הגברת פעילות הנוירוטרנסמיטור GABA שגורם במוח לשיכוך או לעיכוב מעבר אותות עצביים בין הנוירונים. כיון שלפחות 40% ממיליוני תאי העצב במוח מושפעים על ידי GABA, נובע מכך שפעולת GABA מרגיעה וניתן לראות בנוירוטרנסמיטור זה מעין חומר מרגיע או היפנוטי טבעי של הגוף. GABA המופרש בקצה הנוירון נקשר אל קולטן ספציפי על פני נוירון סמוך, ובכך נפתחת תעלה בקרום הנוירון האחרון המאפשרת חדירת יוני כלור טעונים מטען חשמלי שלילי אל תוכו. טעינת הנוירון ביוני כלור מפחיתה את כושר התגובה שלו לאותות עצביים, הנגרמים על ידי נוירוטרנסמיטורים אחרים הנחשבים "מעוררים" כמו דופאמין אצטילכולין וגלוטמאט.
מסתבר שבנזודיאזפינים נקשרים אף הם לקולטנים של GABA ובכך מאפשרים ליותר יוני כלוריד לחדור לנוירונים והופכים אותם לעוד יותר עמידים ובלתי מגיבים לגירויים עצביים, וכך מסייעים הבנזודיאזפינים לפעולתו המרגיעה של GABA. נמצא שלבנזודיאזפינים יש מספר תת סוגים של קולטנים: הסוג α1 אחראי לפעולתו המרגיעה של התרופה, הקולטן מסוג α2 קשור לפעולה מונעת החרדה של תרופות אלה, ואילו הקולטנים α1 וכן α2 ו-α5 אחראיים להשפעת תרופות אלה במניעת פרכוסים.

תופעות לוואי של בנזודיאזפינים: תרופות אלה נחשבות בטוחות ביותר, בעיקר כאשר משווים אותן לתרופות הרגעה אחרות. הן מותרות לשימוש על ידי מטופלים הסובלים מרוב המחלות המקובלות, וכן במקביל לשימוש ברוב התרופות המקובלות. מנת-יתר של בנזודיאזפינים עלולה להיות קטלנית במקרים נדירים ביותר. לעתים רחוקות הם עלולים להפריע למערכת הנשימה במיעוטם של הסובלים ממחלות ריאה. לעומת זאת רופאים נמנעים מלרשום בנזודיאזפינים לנשים בהיריון, מחשש לחשיפה ממושכת של עוברים לתרופות אלה עלולים להתבטא אצלם בגיל הילדות בהיפר-אקטיביות, הפרעות קשב, הפרעות למידה או אף מפגעים דמויי-אוטיסטיוּת.

נטילת בנזודיאזפינים על ידי אישה בחודשי הריונה האחרונים, עלול לגרום לילוד תופעות של שרירים רפויים, ישנוניות מוגזמת ואף קשיים ביניקה. תופעת הלוואי השכיחה ביותר במבוגרים היא ישנוניות בשעות היום, בעיקר בשימוש בתרופות לטווח ארוך.
במינון גבוה עלולים בנזודיאזפינים להשפיע על שיווי המשקל, ולהגביר את הסיכון למעידות או נפילות, וכן עלולה להיות להם השפעה על יכולת הלמידה, זיכרון ואצירת מידע. תופעות לוואי אלה אופייניות יותר למטופלים בגיל מתקדם. יחד עם זאת, הסיכון לנפילות בקרב קשישים בבית אבות שסבלו מנדודי-שינה ולא טופלו תרופתית היה גדול יותר, בעיקר בקרב אלה שנדודי שינה גרמו להם להלך בחדרם בחשכה.
שתיית אלכוהול בצורכי בנזודיאזפינים מגבירה באופן משמעותי את תופעות הלוואי של האחרונים, והיגמלות או הקטנה משמעותית בצריכת אלכוהול מומלצת בצריכת תרופות אלה. חלק מהבנזודיאזפינים עובר חילוף חומרים בכבד על ידי אותן מערכות אנזימים המפרקות את החומר האנטיביוטי אריתרומיצין, או מפרקות מעכבי אנזימים פרוטאוליטיים המשמשים לטיפול בהדבקות עם הנגיף HIV, או אלה המפרקות תרופות חוסמות תעלות סידן הניתנות לאלה עם יתר לחץ-דם. לכן כאשר בנזודיאזפינים נצרכים יחד עם התרופות האמורות, השפעתו עלולה להימשך לפרק זמן מושך יותר, שכן קצב פירוקו נמוך יותר.

פיתוח תלות והתמכרות לבנזודיאזפינים: כאשר פעולת תאי העצב מואטת בתגובה להגברת פעולת GABA בהשפעת בנזודיאזפינים, ותאי העצב מסתגלים למצב החדש ופעולתם תהיה מתונה יותר אף לאחר הפסקת נטילת תרופות אלה. תיתכן אם כך הופעת תלות ותסמיני גמילה בהתנתקות מהתרופות, כאשר תסמינים אלה יופיעו אפילו לאחר חודש או חודשיים מהפסקת הצריכה של בנזודיאזפינים ארוכי-טווח, ואילו כאשר מפסיקים ליטול את התרופות קצרות הטווח עלולים תסמיני הגמילה להופיע לאחר פרק זמן של יום עד שבוע. תסמיני הגמילה הנפוצים ביותר הם חוסר שקט, רגזנות, נדודי-שינה, מתיחת שרירים, חולשה, תחושות כאב, ראיה מטושטשת, ודופק מואץ- בסדר התרחשות יורד. לעתים נדירות, לאחר שימוש לזמן ארוך במינון גבוה של בנזודיאזפינים או לאחר הפסקה פתאומית בשימוש בבנזודיאזפינים לטווח קצר, המטופל עלול לסבול מפרכוסים או מהזיות שווא. לכן יש להיגמל בהדרגה, לעתים אפילו משך חודשים אם השימוש במרופות נמשך זמן ממושך.

לעתים מומלץ לעבור מצריכת בנזודיאזפינים ארוכי-טווח לאלה בעלי טווח פעולה קצר לפני הפסקת השימוש בהם. ניתן להיעזר אף בתרופות נוגדות פרכוסים או בתרופות חוסמות-ביתא, המפחיתות את תסמיני החרדה, לפני הגמילה מבנזודיאזפינים. אם כי התלות בבנזודיאזפינים רווחת ביותר לאחר חודשיים של טיפול יומי, אין מתפתחת התמכרות של ממש לתרופות אלה. רק מעטים נוטלים בנזודיאזפינים למטרות של הפגת עונג, או משום כמיהה לחומרים אלה. אדרבא, חלק מהמכורים לסמים אחרים נוטלים לעתים בנזודיאזפינים על מנת להחליש את התופעות הבלתי רצויות או להגביר את התופעות הרצויות של הסמים האחרים.

חלופות לבנזודיאזפינים לטיפול בהפרעות שינה: לאחרונה נחלשה ההעדפה של הבנזודיאזפינים לטיפול בנדודי שינה, ואכן בעוד בשנות ה-90 Triazolam (שם מותג Halcion) כבשה את הבכורה כגלולת השינה הנמכרת ביותר, כיום ירדה תרופה אחרונה זו מגדולתה. היום תופסות בהדרגה את מקומן משפחת תרופות הידועות כ-BRAs או benzodiazepine receptor agonists דהינו אגוניסטים או תרופות הפועלות רק על אחד (1ω) מבין מספר סוגי הקולטנים ל-GABA עליהם משפיעים הבנזודיאזפינים, מה שהופך אותם ליותר בררניים (selective), השפעתן פחותה בהפגת חרדות וכן יש להם פחות תופעות לוואי: פחות תופעות התנמנמות (drowsiness) בשעות היום, נדודי שינה חוזרים, איבוד התמצאות (coordination), עמידוּת לתרופות, פיתוח תלוּת בתרופות או אף ניצולן לרעה (abuse). בין התרופות החדשות נזכיר את:
1. Zolpidem(שם מותג Ambien), נחשבת כיום לאחת מגלולות השינה הנמכרות ביותר;
2. Zaleplon (שם מותג Sonata) הפופולארית פחות מקודמתה שכן השפעתה נמשכת רק 1-2 שעות, באופן שהמשמש עלול להתעורר בשעת בוקר מוקדמת מהרצוי, ויתרונה לאלה המתקשים להירדם אך אינם מקיצים בקלות משנתם;
3. Eszopiclone (שם מותג Lunesta) שאושרה לשימוש אך בשנת 2004, והיא תרופת המרשם הראשונה בתחום גלולות השינה המאושרת לשימוש לטווח זמן ארוך. תרופה חדשה Indiplon, ממתינה עתה לאישור ה-FDA ויתרונה הוא בכך שיש לה פחות השפעה מתמשכת העלולה לגרום לישנוניות בשעות היום.

חלופות לבנזודיאזפינים כנוגדי-חרדה: תרופות נוגדות-דיכאון (antidepressants) בעיקר ממשפחת ה-SSRI כמו sertaline (שם מותג Zoloft), מתחרות בבנזודיאזפינים בטיפול ארוך-טווח בחרדה, או בדאגנות בכללותה. יתרונם של תכשירים נוגדי-דיכאון בכך שהם מפיגים דיכאון וחרדה כאחד, ונחשבים לפחות מסוכנים מבחינת ההתמכרות להם והשימוש בהם לרעה, ובניגוד לבנזודיאזפינים אין הם חומרים בפיקוח. בנוסף, נוגדי הדיכאון עלולים לגרום לתסמיני גמילה כאשר מפסיקים את השימוש בהם.
לעומת זאת, כיוון שנוגדי הדיכאון מתחילים להשפיע באיטיות, ולעתים השפעתם מורגשת אף לאחר מספר שבועות, יש הרושמים בנזודיאזפינים יחד עם נוגדי הדיכאון, ובהדרגה מפחיתים את מינון הבנזודיאזפינים כאשר השפעת נוגדי הדיכאון מתחילה להיות מורגשת. כל זאת באופן תיאורטי, אך סקרים בציבור מראים שבנזודיאזפינים עדיין בשימוש נרחב לטיפול במצבי חרדה מתמשכים, בעיקר בשל השפעתם המהירה, וכן כיון שאינם מביאים לעלייה במשקל או פוגעים בתפקוד המיני.
יתרה מכך, ניתוח של תשעה מחקרים עדכניים מצביע על כך שהמטופלים מעדיפים להשתמש בעת ובעונה אחת בבנזודיאזפינים ובנוגדי-דיכאון לטיפול במצבי חרדה, ומספר קטן יותר מתוכם הפסיק את הטיפול במהלכו, בהשוואה לאלה שטופלו בנוגדי-דיכאון בלבד. נראה שבטיפול בתופעות חרדה, נוהגים הרופאים לרשום יותר בנזודיאזפינים מאשר נוגדי-דיכאון, ואילו בטיפול בנדודי-שינה המצב הפוך: כיון שבנזודיאזפינים ותרופות BRAs החדשות (פרט ל-eszopiclone ) אינם מאושרים לטיפול כרוני בנדודי-שינה, הרופאים רושמים יותר נוגדי-דיכאון לטיפול בנדודי-שינה. ואמנם, נוגד הדיכאון Trazodone (שם מותג Desyrel), שיש לו השפעה מרדימה היה עד לאחרונה בחירתם של רוב הפסיכיאטרים לטיפול ארוך-טווח בנדודי-שינה, אם כי גם נוגדי-דיכאון אחרים כגון amitriptyline (שם מותג Elavil) ו-mirtazapine (שם מותג Remeron) שמשו אף הם לאותה מטרה. השימוש בתרופות אחרונות אלה ידעך כנראה עתה, בהיכנס eszopiclone לטיפול.

תרופות חלופיות נוספות לבנזודיאזפינים ממשיכות להיכנס לשוק התרופות.
א. Buspiron (שם מותג BuSpar), לשימוש בחרדה מתמשכת מסייע להשפעת הנוירוטרנסמיטור סרוטונין. הוא אמנם פחות יעיל מאשר בנזודיאזפינים ותקופה של מספר שבועות נדרשת לעתים עד לתחילת השפעתו, אך הוא עלול להביא במטופלים לפחות תופעות של תלות בו.
ב. Ramelteon שאושרה לאחרונה לטיפול ארוך-טווח בנדודי-שינה, פועל על הקולטנים להורמון מלטונין, המסייע לגוף לווסת את המחזוריות היומית שלו.
ג. תכשירים אנטי-היסטמיניים (ללא מרשם) משמשים לעתים כמרגיעים, ביניהם הנפוץ ביותר diphenhydramine (שם מותג Benadryl), ואם כי הם בטיחותיים יעילותם אינם גבוהה, בעיקר כי מתפתחת במהירות עמידות כנגדם.
ד. מוצרים צמחיים שנמצאים בשימוש לטיפול בנדודי-שינה כגון kava ו-valerian, לא נמצאו בניסויים מבוקרים יעילים יותר מטיפול בפלצבו, כאשר kava אף עלולה לגרום לכשל של הכבד ולכן נאסר לשימוש במספר מדינות באירופה.

חלופות לבנזודיאזפינים-טיפול ללא תרופות: ניתן להקל על חרדות או על נדודי-שינה בשיטות א-תרופתיות כגון על ידי תרגילים, אימון הנועד להביא לרפיון שרירים, יוגה ואף על ידי היפנוזה. כן ניתן להגיע לתוצאות טובות בטיפול פסיכו-תרפי בשני המפגעים האמורים או בעזרת תרפיה קוגניטיבית-התנהגותית. במקרים של נדודי-שינה, הגישה הטיפולית האחרונה כוללת תיעוד ושינוי בהרגלי השינה או האופן בו חושב המטופל על שינה. המטופלים מתורגלים לעלות על יצועם רק בהיותם עייפים או אף רדומים למחצה, וכן הם למדים לעסוק בפעילות גופנית אם כי לא בסמוך לשעות השינה, ומתורגלים להימנע מאכילה, קריאה או צפייה בטלוויזיה במיטה, וכן להשכים בבוקר באותה שעה ללא תלות במספר שעות השינה.
הם מתאמנים בטכניקות הרפיה ובתרגילי נשימה, צפייה בסצנות מרגיעות , או האזנה לקולות או צלילים מתונים החוזרים על עצמם במונוטוניות על מנת להקל בהירדמות. הם למדים אף לשנות דעות בלתי מציאותיות או אמונות קדומות על פיהן לעולם לא יצליחו להירדם ללא נטילת גלולות שינה. בטיפול הקוגניטיבי-התנהגותי בסובלים מחרדה, המטופלים מקליטים, בוחנים ומנתחים את מחשבותיהם ותחושותיהם שלהם, עם דגש מיוחד לאלה העלולות לעורר חרדה או דווקא לאלה המרגיעות ומונעות דאגה.
הם למדים דרכים חדשות להגיב למצבים מעוררי-דאגה ומשננים טכניקות להמעיט ברגישות למצבים אלה. רוב המחקרים מגיעים למסקנה שתרפיה כזאת יעילה לא פחות מטיפול בבנזודיאזפינים או בתרופות אחרות, והשפעתו אף עשויה להיות ארוכה יותר. כן נמצא ששילוב בין טיפול תרופתי ותרפיה התנהגותית יעיל מכל אחד משני סוגי הטיפול האלה בנפרד.

נראה שלמרות החלופות הטיפוליות השונות, עתידן של התרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים מובטח לטווח הרחוק. הן עדיין מהוות את הטיפול היעיל ביותר במצבי חרדה חריפים, ואחת הדרכים הטובות ביותר לטפל בהתכווצויות שרירים או להפסיק מצבי פרכוסים. בשנת 2004 נרשמו בארה"ב 75 מיליוני מרשמים של תרופות אלה, מה שמוכיח שכמעט 50 שנה לאחר הופעתן בשוק התרופות, הן עדיין כמעט ללא תחליף.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע